Carcinogenes: teorier och stadier

Det har nu fastställts att cancer, eller malign tumör, är en sjukdom i cellens genetiska apparat, som kännetecknas av långvariga kroniska patologiska processer, eller enklare sagt, karcinogenes, som utvecklas i kroppen under årtionden. Föråldrade idéer om tumörprocessens förgänglighet har fått ge vika för mer moderna teorier.

Processen för omvandling av en normal cell till en tumörcell orsakas av ackumulering av mutationer orsakade av skador i genomet. Uppkomsten av dessa skador sker som ett resultat av endogena orsaker, såsom replikationsfel, kemisk instabilitet hos DNA-baser och deras modifiering under påverkan av fria radikaler, och under påverkan av externa orsaksfaktorer av kemisk och fysikalisk natur.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorier om cancerframkallande

Studien av mekanismerna för tumörcellstransformation har en lång historia. Hittills har många koncept föreslagits för att förklara cancer och de mekanismer genom vilka en normal cell omvandlas till en cancercell. De flesta av dessa teorier är endast av historiskt intresse eller ingår i den universella teorin om cancer som för närvarande accepteras av de flesta patologer - teorin om onkogener. Den onkogena teorin om cancer har gjort det möjligt att komma närmare förståelsen av varför olika etiologiska faktorer i huvudsak orsakar en sjukdom. Det var den första enhetliga teorin om tumörers ursprung som inkluderade framsteg inom området kemisk, strålnings- och viral cancer.

De grundläggande principerna för onkogenteorin formulerades i början av 1970-talet av R. Huebner och G. Todaro, som föreslog att den genetiska apparaten i varje normal cell innehåller gener vars för tidiga aktivering eller dysfunktion kan orsaka att en normal cell blir cancerös.

Under de senaste tio åren har den onkogena teorin om karcinogenes och cancer fått sin moderna form och kan reduceras till flera grundläggande postulat:

• onkogener - gener som aktiveras i tumörer, vilket orsakar ökad proliferation och reproduktion samt undertryckande av celldöd; onkogener uppvisar transformerande egenskaper i transfektionsexperiment;
• omuterade onkogener verkar i viktiga stadier av processerna för proliferation, differentiering och programmerad celldöd, och kontrolleras av kroppens signalsystem;
• genetiska skador (mutationer) i onkogener leder till att cellen frigörs från yttre reglerande påverkan, vilket ligger till grund för dess okontrollerade delning;
• En mutation i en onkogen kompenseras nästan alltid, så processen med malign transformation kräver kombinerade störningar i flera onkogener.

Karcinogenes har en annan sida av problemet, som rör mekanismerna för hämning av malign transformation och är förknippad med funktionen hos de så kallade antionkogener (suppressorgener), vilka normalt har en inaktiverande effekt på proliferation och gynnar induktionen av apoptos. Antionkogener kan orsaka en reversion av den maligna fenotypen i transfektionsexperiment. Nästan varje tumör innehåller mutationer i antionkogener i form av både deletioner och mikromutationer, och inaktiverande skador på suppressorgener förekommer mycket oftare än aktiverande mutationer i onkogener.

Karcinogenes involverar molekylärgenetiska förändringar som omfattar följande tre huvudkomponenter: aktiverande mutationer i onkogener, inaktiverande mutationer i antionkogener och genetisk instabilitet.

Generellt sett betraktas karcinogenes på modern nivå som en konsekvens av störningar i normal cellulär homeostas, vilket uttrycks i förlust av kontroll över reproduktion och i förstärkning av cellförsvarsmekanismer mot apoptossignalers verkan, dvs. programmerad celldöd. Som ett resultat av aktiveringen av onkogener och avstängningen av suppressorgeners funktion, förvärvar cancercellen ovanliga egenskaper, vilket manifesteras i immortalisering (odödlighet) och förmågan att övervinna det så kallade replikativa åldrandet. Mutationsstörningar i en cancercell avser grupper av gener som ansvarar för kontroll av proliferation, apoptos, angiogenes, adhesion, transmembransignaler, DNA-reparation och genomstabilitet.

Vilka är stadierna av karcinogenes?

Karcinogenes, det vill säga utvecklingen av cancer, sker i flera steg.

Stadium I karcinogenes - transformationsstadiet (initieringsstadiet) - är processen att omvandla en normal cell till en tumörcell (cancercell). Transformation är resultatet av interaktionen mellan en normal cell och ett transformerande ämne (cancerframkallande ämne). Under stadium I karcinogenes uppstår irreversibla störningar i en normal cells genotyp, vilket leder till att den övergår i ett tillstånd som är predisponerat för transformation (latent cell). Under initieringsstadiet interagerar cancerframkallande ämne eller dess aktiva metabolit med nukleinsyror (DNA och RNA) och proteiner. Skador på cellen kan vara genetiska eller epigenetiska till sin natur. Genetiska förändringar förstås som alla modifieringar i DNA-sekvenser eller antalet kromosomer. Dessa inkluderar skador på eller omorganisation av DNA:s primärstruktur (till exempel genmutationer eller kromosomavvikelser), eller förändringar i antalet genkopior eller kromosomernas integritet.

Karcinogenesstadium II är aktiverings- eller promotionsstadiet, vars kärna är proliferationen av den transformerade cellen, bildandet av en klon av cancerceller och en tumör. Denna fas av karcinogenesen är, till skillnad från initieringsstadiet, reversibel, åtminstone i det tidiga stadiet av den neoplastiska processen. Under promotionen förvärvar den initierade cellen de fenotypiska egenskaperna hos den transformerade cellen som ett resultat av förändrat genuttryck (epigenetisk mekanism). Uppkomsten av en cancercell i kroppen leder inte oundvikligen till utveckling av en tumörsjukdom och organismens död. Långvarig och relativt kontinuerlig exponering för promotorn är nödvändig för tumörinduktion.

Promotorer har en mängd olika effekter på celler. De påverkar tillståndet hos cellmembran som har specifika receptorer för promotorer, i synnerhet aktiverar de membranproteinkinas, påverkar celldifferentiering och blockerar intercellulära kopplingar.

En växande tumör är inte en frusen, stationär formation med oföränderliga egenskaper. Under tillväxtprocessen förändras dess egenskaper ständigt: vissa egenskaper går förlorade, andra dyker upp. Denna utveckling av tumöregenskaper kallas "tumörprogression". Progression är det tredje steget i tumörtillväxt. Slutligen är det fjärde steget resultatet av tumörprocessen.

Karcinogenes orsakar inte bara ihållande förändringar i cellgenotypen, utan har också en mängd olika effekter på vävnads-, organ- och organismnivå, vilket i vissa fall skapar förhållanden som främjar den transformerade cellens överlevnad, såväl som efterföljande tillväxt och progression av neoplasmer. Enligt vissa forskare uppstår dessa tillstånd som ett resultat av djupgående dysfunktioner i det neuroendokrina systemet och immunsystemet. Några av dessa förändringar kan variera beroende på egenskaperna hos cancerframkallande ämnen, vilket i synnerhet kan bero på skillnader i deras farmakologiska egenskaper. De vanligaste reaktionerna på karcinogenes, som är avgörande för uppkomsten och utvecklingen av en tumör, är förändringar i nivån och förhållandet mellan biogena aminer i det centrala nervsystemet, särskilt i hypotalamus, vilket bland annat påverkar den hormonellt medierade ökningen av cellproliferation, samt störningar i kolhydrat- och lipidmetabolismen, och förändringar i funktionen hos olika delar av immunsystemet.