Beta-thalassemi

Beta-thalassemi är en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av en minskning eller frånvaro av syntes av beta-globinkedjor. Beroende på tillståndets svårighetsgrad finns det tre former av beta-thalassemi: större, intermediär och mindre. Svårighetsgraden av kliniska manifestationer är direkt proportionell mot graden av obalans i globinkedjorna. Beroende på graden av minskning i syntesen av beta-globinkedjor finns det:

• beta ^-0 -talassemi (beta ^-0 -tal), där syntesen av beta-globinkedjor är helt frånvarande;
• beta ⁺ -thalassemia (beta ⁺ -thal), där syntesen av beta-globinkedjor bevaras.

Beta-thalassemi är den vanligaste formen av thalassemi och orsakas av minskad produktion av betakedjor.

Genen är vanlig bland etniska grupper som bor i Medelhavsområdet, särskilt Italien, Grekland och Medelhavsöarna, samt Turkiet, Indien och Sydostasien. Mellan 3 % och 8 % av amerikaner av italiensk eller grekisk härkomst och 0,5 % av amerikaner av negroid härkomst bär på beta-thalassemia-genen. Sporadiska fall av sjukdomen förekommer i alla regioner i världen; de är spontana mutationer eller introducerades från områden med en hög frekvens av beta-thalassemia-genen. Thalassemia är endemisk i flera områden i Azerbajdzjan och Georgien. Liksom sicklecellanemi-genen är thalassemia-genen associerad med ökad resistens mot malaria, vilket kan förklara sjukdomens geografiska spridning.

Orsaker till beta-thalassemia

Beta-thalassemia orsakas av ett antal mutationer i beta-globin-locuset på kromosom 11 som stör syntesen av beta-globinkedjan. Mer än 100 mutationer har beskrivits, vilket leder till blockering av olika stadier av genuttryck, inklusive transkription, mRNA-bearbetning och translation. Promotormutationer som begränsar mRNA-transkription och mutationer som stör mRNA-splitsning minskar vanligtvis beta-kedjesyntesen (beta ⁺ -thalassemia), medan nonsensmutationer i den kodande regionen som orsakar för tidig avbrytning av beta-globin-kedjesyntesen leder till deras fullständiga frånvaro (beta ⁰ -thalassemia).

Patogenesen av beta-thalassemi

Patogenesen för beta-thalassemia är förknippad med både oförmågan att syntetisera tillräckliga mängder normalt hemoglobin och närvaron av relativt olösliga α-kedjetetramerer som bildas på grund av ett otillräckligt antal beta-kedjor. Hypokrom mikrocytisk anemi uppstår som ett resultat av otillräcklig hemoglobinsyntes, och obalanserad ansamling av α-globinkedjor resulterar i bildandet av α4 tetramerer som fälls ut i utvecklande och mogna erytrocyter. Celler i det retikuloendoteliala systemet avlägsnar intracellulära hemoglobinfällningar från erytrocyter, vilket skadar de senare, förkortar deras livslängd och förstör erytrocyter i benmärgen, samt retikulocyter och erytrocyter i perifert blod i mjälten, vilket utvecklar hemolys. Vid beta- _0-^{galassemia sker en överdriven ansamling av fetalt hemoglobin (HbF, OC2Y2}₎ i erytrocyter. Vissa patienter har också ett ökat innehåll av HbA2 ₍ a252 ). _HbF har en ökad affinitet för syre, vilket resulterar i ökad vävnadshypoxi och nedsatt tillväxt och utveckling hos barnet. Hemolys leder till uttalad erytroid hyperplasi och en betydande expansion av volymen av hematopoieszoner, vilket i sin tur orsakar skelettavvikelser. Ineffektiv erytropoes (förstörelse av erytrocyter i benmärgen) inducerar ökat järnabsorption, så även patienter med talassemi som inte har fått blodtransfusioner kan utveckla patologisk järnöverbelastning.

Beta-thalassemia minor

Det uppstår som ett resultat av en enda beta-thalassemisk mutation av endast en kromosom från par 11. Hos heterozygota patienter är sjukdomen vanligtvis asymptomatisk, hemoglobinnivån motsvarar den nedre gränsen för normen eller är något reducerad. MCV- och MCH-indexen är reducerade till en typisk nivå på 60-70 fl (normal - 85-92 fl) respektive 20-25 pg (normal - 27-32 pg).

Hematologiska egenskaper inkluderar också:

• mikrocytos;
• hypokromi;
• anisopoikilocytos med målform och basofil punktering av perifera bloderytrocyter;
• lätt expansion av den erytroida linjen i benmärgen.

Förstoring av mjälten utvecklas sällan och är vanligtvis mild.

Hemogrammet visar hypokrom hyperregenerativ anemi av varierande svårighetsgrad. I typiska fall är hemoglobinnivån lägre än 50 g/l innan anemin korrigeras med blodtransfusioner. Hos patienter med thalassemia intermedia hålls hemoglobinnivån på 60-80 g/l utan blodtransfusioner. Blodutstryket visar erytrocytpipokromi, mikrocytos och ett flertal bisarrt formade fragmenterade poikilocyter och målceller. Ett stort antal normocyter (kärnförsedda celler) finns i det perifera blodet, särskilt efter splenektomi.

Biokemiskt detekteras indirekt hyperbilirubinemi; förhöjda serumjärnnivåer kombineras med minskad järnbindningsförmåga i serumet. Laktatdehydrogenasnivåerna är förhöjda, vilket återspeglar ineffektiv erytropoes.

Ett karakteristiskt biokemiskt drag är en ökning av nivån av fosterhemoglobin i erytrocyter. Dess nivå överstiger 70 % under de första levnadsåren, men allt eftersom barnet växer börjar den minska. Hemoglobin A₂-nivån _är cirka 3 %, men förhållandet mellan HbA₂ _och HbA₂ ökar avsevärt. Hos patienter med minor thalassemia ökar HbF-nivån till 2–6 %, HbA₂-nivån _ökar till 3,4–7 %, vilket är av diagnostiskt värde; vissa patienter har en normal HbA₂-nivå _och en HbF-nivå inom 15–20 % (den så kallade varianten av beta-thalassemia med en hög nivå av fosterhemoglobin).

Thalassemia major (Cooleys anemi) är en homozygot form av beta-allel (J-thalassemia), som uppträder som svår progressiv hemolytisk anemi. Manifestationer av thalassemia major börjar vanligtvis under andra hälften av det första levnadsåret. Patienten har uttalad blekhet i huden, gulsot, svår anemi (hemoglobin - 60-20 g/l, erytrocyter - upp till 2 x 10 ¹² /l). Tillväxthämning och förändringar i skelettet, särskilt i skallbenen, är karakteristiska. Patienterna har en deformation av skallen, vilket leder till bildandet av "ansiktet hos en patient med Cooleys anemi" - en tornskalle, en förstoring av överkäken, avlägsna ögonhålor och ett mongoloidsnitt i ögonen, utskjutande framtänder och hörntänder med en bettstörning. Radiografiskt har skallen i området kring kranialbihålorna ett karakteristiskt "hår-på-änden"-utseende - "hårig skalle" eller "igelkott"-symtom, den så kallade nålformen. periostos. I långa rörformiga ben är benmärgskaviteterna expanderade, det kortikala lagret är tunt ut, patologiska frakturer är vanliga.

Tidiga tecken på thalassemia major är en betydande förstoring av mjälten och levern, vilket uppstår på grund av extramedullär hematopoies och hemosideros. Med utvecklingen av hypersplenism mot bakgrund av leukopeni och trombocytopeni är infektiösa komplikationer vanliga, och sekundärt hemorragiskt syndrom utvecklas.

Äldre barn upplever tillväxthämning och når sällan puberteten på grund av endokrina störningar.

En allvarlig komplikation av sjukdomen är hemosideros. Hemosideros och gulsot mot blek bakgrund orsakar en grönbrun nyans av huden. Leverhemosideros leder till fibros, vilket i kombination med interkurrenta infektioner leder till cirros. Bukspottkörtelfibros kompliceras av diabetes mellitus. Myokardhemosideros orsakar utveckling av hjärtsvikt; sådana tillstånd som perikardit och kronisk hjärtsvikt leder ofta till ett terminalt tillstånd.

Hos obehandlade patienter eller hos patienter som endast transfunderats under perioder av förvärrad anemi och hemolys och inte tillräckligt ofta, uppstår hypertrofi av erytropoetisk vävnad, lokaliserad både i benmärgen och utanför den. En ökning av antalet erytroida könsceller i benmärgen är inte en sann hyperplasi av grodden, utan ett resultat av ansamling av defekta erytroida element. Deras ökning i antal sker på grund av en betydande övervikt av kärnförsedda celler i den röda grodden, och inte på grund av deras mognad och differentiering. Det sker en ansamling av former som inte kan differentieras, vilka förstörs i benmärgen, dvs. ineffektiv erytropoes observeras i betydande utsträckning. Mer allmänt förstås ineffektiv erytropoes inte bara som processen för intramedullär lys av kärnförsedda erytroida celler, utan också frisättning av funktionellt defekta erytrocyter i det perifera blodet, anemi och frånvaro av retikulocytos.

Döden hos en patient som är beroende av ständiga blodtransfusioner inträffar vanligtvis under det andra levnadsdecenniet; endast ett fåtal av dem överlever till det tredje levnadsdecenniet. Beroende på överlevnadsgraden finns det tre svårighetsgrader av homozygot beta-thalassemi: svår, som utvecklas från de första månaderna av ett barns liv och snabbt slutar med dess död; kronisk, den vanligaste formen av sjukdomen, där barn överlever till 5-8 år; mild, där patienterna överlever till vuxen ålder.

Thalassemia intermedia (kombination av beta ^0- och beta ⁺ -mutationer).

Denna term avser patienter vars kliniska manifestationer av sjukdomen intar en mellanliggande position mellan större och mindre former vad gäller svårighetsgrad; patienter ärver vanligtvis två beta-talassemi-mutationer: en svag och en allvarlig. Gulsot och måttlig splenomegali observeras kliniskt; hemoglobinnivån är 70-80 g/l. Avsaknaden av allvarlig anemi gör att man kan undvika ständiga blodtransfusioner, men transfusionsbehandling hos dem kan bidra till att förhindra märkbara kosmetiska defekter och benavvikelser. Även utan regelbundna transfusioner behålls stora mängder järn i kroppen hos dessa patienter, vilket kan leda till hemosideros. Splenektomi är ofta indicerat.

Patienterna bildar en heterogen grupp: vissa har homozygota former av sjukdomen, andra är heterozygota bärare av thalassemiagenen i kombination med gener för andra thalassemiavarianter (beta, 5, hemoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]