Behandling av exacerbationer av multipel skleros

Glukokortikoider och kortikotropin vid behandling av multipel skleros

År 1949 rapporterade Philipp Hench förbättring hos 14 patienter med reumatoid artrit med förening E (kortison) och kortikotropin. Dr. Hench och två biokemister, EC Kendall och T. Reichstein, tilldelades Nobelpriset i medicin eller fysiologi för sin upptäckt av den kliniskt signifikanta antiinflammatoriska effekten av steroider. Detta ledde till en utbredd användning av dessa läkemedel vid behandling av autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska tillstånd. Den första rapporten om deras användning vid multipel skleros kom 1950, då adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) administrerades till en liten grupp patienter med en öppen metod. Även om dessa studier inte lyckades visa effektiviteten av ACTH, förbättrades patienternas tillstånd med behandlingen. Andra okontrollerade studier av ACTH har dock visat att det inte har någon signifikant effekt på sjukdomens kroniska förlopp, även om det ger viss nytta genom att minska svårighetsgraden av exacerbationer. På liknande sätt fann studier av ACTH vid optisk neurit en signifikant förbättring av hastigheten och omfattningen av synåterhämtning inom den första behandlingsmånaden, men ingen skillnad mellan grupperna efter 1 år. Även om flera studier med oral prednisolon rapporterade liknande förbättringar i funktion efter en exacerbation, hade kronisk oral steroidanvändning i upp till 2 år ingen effekt på progressionen av neurologiskt bortfall.

I början av 1980-talet publicerades både öppna och blindade studier som visade att intravenös prednisolon förbättrade det kortsiktiga resultatet för patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. Randomiserade studier som jämförde ACTH med intravenös metylprednisolon visade att det senare var lika effektivt som ACTH men hade färre biverkningar. Den initiala dosen av intravenös metylprednisolon varierade från 20 mg/kg/dag i 3 dagar till 1 g i 7 dagar. Som ett resultat av dessa rapporter förnyades intresset för glukokortikoidbehandling eftersom korttidsbehandling med intravenös metylprednisolon var mer bekvämt för patienten och hade färre biverkningar än ACTH.

Den rekommenderade dosen metylprednisolon för intravenös administrering varierar från 500 till 1500 mg per dag. Det administreras dagligen som en engångsdos eller i uppdelade doser i 3 till 10 dagar. Behandlingstiden kan förkortas om det finns ett snabbt svar eller ökas om det inte sker någon förbättring.

Risken för komplikationer med korta kurer av intravenös metylprednisolon är minimal. Hjärtarytmi, anafylaktiska reaktioner och epileptiska anfall förekommer sällan. Risken för dessa biverkningar kan minimeras genom att infundera läkemedlet under 2-3 timmar. Det är lämpligt att genomföra den första kuren på sjukhus under överinseende av erfaren vårdpersonal. Andra komplikationer i samband med administreringen av detta läkemedel är mindre infektioner (urinvägsinfektioner, oral eller vaginal candidiasis), hyperglykemi, mag-tarmbesvär (dyspepsi, gastrit, förvärring av magsår, akut pankreatit), psykiska störningar (depression, eufori, emotionell labilitet), ansiktsrodnad, smakstörningar, sömnlöshet, mild viktökning, parestesi och akne. Steroidabstinenssyndrom är också välkänt, vilket uppstår när höga doser hormoner plötsligt sätts ut och kännetecknas av muskelvärk, artralgi, trötthet och feber. Det kan minimeras genom att gradvis avbryta glukokortikoider med oral prednison med början i en dos på 1 mg/kg/dag. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som ibuprofen kan också användas istället för prednison.

Administrering av höga doser glukokortikoider minskar antalet gadoliniumförstärkande lesioner på MR, troligen på grund av återställandet av blod-hjärnbarriärens integritet. Ett antal farmakologiska egenskaper hos glukokortikoider kan bidra till dessa effekter. Således motverkar glukokortikoider vasodilatation genom att hämma produktionen av dess mediatorer, inklusive kväveoxid. Den immunsuppressiva effekten av glukokortikoider kan minska penetrationen av inflammatoriska celler i hjärnans perivenulära utrymmen. Dessutom hämmar glukokortikoider produktionen av proinflammatoriska cytokiner, minskar uttrycket av aktiveringsmarkörer på immunologiska och endotelceller och minskar antikroppsproduktionen. De hämmar också aktiviteten hos T-lymfocyter och makrofager och minskar uttrycket av IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa och INFy. Glukokortikoider hämmar också uttrycket av IL-2-receptorer och därmed signalöverföring, såväl som uttrycket av klass II MHC-molekyler på makrofager. Dessutom försvagar användningen av dessa medel CD4-lymfocyternas funktion i större utsträckning än CD8-lymfocyterna. Samtidigt har glukokortikoider ingen permanent effekt på immunparametrar vid multipel skleros. Hos de flesta patienter förändras inte det oligoklonala antikroppsindexet under behandlingen, och en tillfällig minskning av IgG-syntesen i cerebrospinalvätskan korrelerar inte med klinisk förbättring.

Det är svårt att separera den immunsuppressiva effekten från den direkta antiinflammatoriska effekten av glukokortikoider vid multipel skleros. Resultaten från studien Glucocorticoid Efficacy in Optic Neuritis är dock anmärkningsvärda och visar att högdos metylprednisolon (i motsats till placebo eller oral prednison) minskade risken för en andra episod av demyelinisering under 2 år.

I studien av Beck et al (1992) randomiserades 457 patienter till tre grupper: en fick intravenös metylprednisolon i en dos på 1 g/dag i 3 dagar följt av en övergång till oral prednison i en dos på 1 mg/kg/dag i 11 dagar. Den andra gruppen fick oral prednison i en dos på 1 mg/kg/dag i 14 dagar, och den tredje fick placebo under samma period. På den 15:e dagen bedömdes graden av återhämtning av synfunktioner; synfältens tillstånd och kontrastkänslighet (men inte synskärpa) var bättre i den patientgrupp som fick intravenös metylprednisolon än i de andra två grupperna. Vid den 6:e månaden efter behandlingen bibehölls en liten men kliniskt signifikant förbättring av de studerade parametrarna. Efter 2 års uppföljning var återfallsfrekvensen av optisk neurit signifikant högre hos patienter som fick prednison (27 %) än hos de som fick metylprednisolon (13 %) eller placebo (15 %). Av patienterna som inte uppfyllde kriterierna för definitiv eller sannolik multipel skleros vid studiestart hade 13 % (50 av 389) ett andra återfall inom 2 år som skulle möjliggöra en diagnos av sjukdomen. Risken var högre i fall där MR vid studiestart visade minst två lesioner med typiska storlekar och platser för multipel skleros. I denna grupp var risken för återfall signifikant lägre med intravenös metylprednisolon (16 %) än med prednison (32 %) eller placebo (36 %). Effekten av intravenös metylprednisolon för att bromsa utvecklingen av kliniskt signifikant multipel skleros bibehölls dock inte 3 och 4 år efter behandling.

Baserat på dessa resultat kan högdos intravenös metylprednisolon rekommenderas för behandling av exacerbationer av optikusneurit vid onormala MR-undersökningar, om inte för att påskynda återhämtningen, så för att fördröja utvecklingen av kliniskt uppenbar multipel skleros.

Senare studier som jämförde orala glukokortikoider (prednison och metylprednisolon) med standarddoser av intravenös metylprednisolon vid behandling av exacerbationer fann dock ingen nytta av högdos intravenös metylprednisolon. Resultaten av denna studie bör dock ses med försiktighet eftersom icke-ekvivalenta doser användes, det inte fanns någon kontrollgrupp och den förbättring med intravenös behandling som har visats i andra studier inte påvisades. Dessutom användes inte MR för att bedöma effekten. Därför behövs mer övertygande kliniska prövningar som inkluderar blod-hjärnbarriärbedömning (inklusive MR) för att bedöma nyttan av intravenösa glukokortikoider.

Kronisk immunsuppression vid behandling av multipel skleros

[ 1 ], [ 2 ]

Immunsuppression med cyklofosfamid

Cytotoxiska läkemedel används för att framkalla långvarig remission hos patienter med snabbt progressiv multipel skleros. Det bäst studerade läkemedlet för dess effekt vid multipel skleros är cyklofosfamid, ett alkylerande medel som utvecklades för över 40 år sedan för behandling av cancer. Cyklofosfamid har en dosberoende cytotoxisk effekt på leukocyter och andra snabbt delande celler. Initialt minskar antalet lymfocyter mer än antalet granulocyter, medan högre doser påverkar båda celltyperna. Vid en dos på mindre än 600 mg/m² ^minskar antalet B-celler i större utsträckning än antalet T-celler, och läkemedlet påverkar CD8-lymfocyter i större utsträckning än CD-celler. Högre doser påverkar båda typerna av T-celler lika mycket. Tillfällig stabilisering i upp till 1 år hos patienter med snabbt progressiv sjukdom uppnås med högdos intravenös cyklofosfamid (400-500 mg dagligen i 10-14 dagar), vilket minskar antalet vita blodkroppar med 900-2000 celler/ ^mm³. Dessa studier misslyckades med att upprätthålla blindning på grund av den oväntade utvecklingen av alopeci hos patienter som fick cyklofosfamid. Återupptagande av progression efter 1 år noterades hos två tredjedelar av intensivbehandlade patienter, vilket krävde upprepad induktion av remission med hög dos cyklofosfamid eller månatlig engångsadministrering ("booster") på 1 mg. Denna behandlingsregim var mer effektiv hos yngre individer med kortare sjukdomstid. En annan randomiserad, placebokontrollerad studie misslyckades med att bekräfta effekten av cyklofosfamidinduktion av remission.

Andra studier har bekräftat effekten av underhållsbehandling med cyklofosfamid, som administreras primärt eller efter en induktionsregim, hos patienter med sekundär progressiv eller remitterande sjukdom. Månatlig "booster"-administrering av cyklofosfamid efter en induktionsregim kan avsevärt (upp till 2,5 år) fördröja uppkomsten av behandlingsresistens hos patienter under 40 år med sekundär progressiv multipel skleros. Användningen av läkemedlet är dock avsevärt begränsad av dess biverkningar, inklusive illamående, kräkningar, håravfall och hemorragisk cystit. För närvarande används cyklofosfamid hos en liten andel unga patienter som kan röra sig självständigt, vars sjukdom är resistent mot andra behandlingsmetoder och fortsätter att progrediera.

Immunsuppression med kladribin

Kladribin (2-klordeoxiadenosin) är en purinanalog som är resistent mot deaminering av adenosindeaminas. Kladribin har en selektiv toxisk effekt på delande och vilande lymfocyter genom att påverka den bypass-väg som företrädesvis används av dessa celler. En enda behandlingskur kan inducera lymfopeni som kvarstår i upp till 1 år. Även om en dubbelblind crossover-studie visade att behandlingen resulterade i stabilisering av patienter med snabbt progressiv sjukdom, har dessa resultat inte reproducerats hos patienter med primär eller sekundär progressiv multipel skleros. Kladribin kan hämma benmärgsfunktionen och påverka bildandet av alla blodelement. En signifikant minskning av antalet lymfocyter med CD3-, CD4-, CD8- och CD25-markörer kvarstår i ett år efter behandlingen. Kladribin är för närvarande en experimentell behandling.

Immunsuppression med migoxantron

Mitoxantron är ett antracendion-antitumörläkemedel som hämmar DNA- och RNA-syntes. Läkemedlets effekt har studerats vid både skovvis förlöpande och sekundär progressiv multipel skleros, med doser på 12 mg/m2 ^och 5 mg/ ^m2 administrerade intravenöst var tredje månad under två år. Resultaten visar att en högre dos mitoxantron, jämfört med placebo, leder till en signifikant minskning av frekvensen av exacerbationer och antalet nya aktiva lesioner på MR, och minskar även ackumuleringshastigheten av neurologiska defekter. I allmänhet tolereras mitoxantron väl. Dess förmåga att orsaka kardiotoxicitet är dock av särskild betydelse, vilket är anledningen till att det rekommenderas att begränsa den totala dosen mitoxantron som ges under livet. I detta avseende ^kan kontinuerlig kvartalsvis administrering av läkemedlet i en dos på 12 mg/m2 fortsätta i högst 2-3 år. För närvarande är läkemedlet godkänt för användning hos patienter med både skovvis förlöpande multipel skleros (med tendens till progression och ineffektivitet av andra läkemedel) och sekundär progressiv multipel skleros.

Andra immunsuppressiva medel

Behovet av långtidsbehandling av multipel skleros har tvingat fram studier och användning av andra immunsuppressiva medel som skulle vara säkrare för långtidsbehandling. Eftersom studier har visat att vissa av dessa medel har en partiell effekt och något bromsar sjukdomsprogressionen, används de fortfarande hos en viss andel patienter.

Azatioprin

Azatioprin är en purinantagonist som omvandlas till sin aktiva metabolit 6-merkaptopurin i tarmväggen, levern och röda blodkroppar. Läkemedlet används främst för att förhindra avstötning av transplantat, för att undertrycka reaktionen hos transplanterad vävnad mot värden och vid behandling av reumatoid artrit som är resistent mot andra behandlingar. 6-merkaptopurin hämmar aktiviteten hos enzymer som säkerställer purinproduktion, vilket leder till utarmning av cellulära purinreserver och undertryckande av DNA- och RNA-syntes. Som ett resultat har läkemedlet en fördröjd toxisk effekt på leukocyter, vilka är relativt selektiva för replikerande celler som svarar på antigener. Vid neurologiska sjukdomar används azatioprin särskilt ofta vid myasthenia gravis och multipel skleros i doser på 2,0 till 3,0 mg/kg/dag. Emellertid har endast en begränsad terapeutisk effekt av läkemedlet visats hos patienter med multipel skleros. En 3-årig, dubbelblind, randomiserad studie utförd av den brittiska och holländska Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988) med 354 patienter visade att den genomsnittliga EEDS-poängen minskade med 0,62 poäng under behandlingen, medan den minskade med 0,8 poäng under placebo. En liten minskning av den genomsnittliga exacerbationsfrekvensen från 2,5 till 2,2 var inte statistiskt signifikant. En annan studie visade en måttlig minskning av exacerbationsfrekvensen, vilken var mer uttalad under det andra behandlingsåret. En omfattande metaanalys av blinda studier av azatioprin bekräftade små skillnader till förmån för patienter som behandlades med azatioprin, vilka blev tydliga först under det andra och tredje behandlingsåret.

Det finns en minimal långsiktig risk förknippad med azatioprinbehandling, i samband med en liten ökning av sannolikheten för att utveckla cancer, men detta upptäcks endast när behandlingstiden överstiger 5 år. Biverkningar i mag-tarmkanalen kan leda till mukosit, vars manifestationer (om de är milda) kan minskas genom att minska dosen eller ta läkemedlet tillsammans med mat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ciklosporin

Ciklosporin A isoleras från jordsvampen Tolypocladium inflatum. Det blockerar proliferationen av autoreaktiva T-lymfocyter genom att hämma signaltransduktionsvägar, är effektivt för att förhindra transplantatavstötning vid organtransplantationer och förbättrar resultaten av allogena benmärgstransplantationer. Ciklosporin binder till intracellulära immunofilinreceptorer och verkar på calneurin och serin-treoninfosfatas. Administrering av ciklosporin till patienter med snabbt progredierande multipel skleros i doser som är tillräckliga för att bibehålla dess blodkoncentration på 310-430 ng/ml i 2 år resulterade i en statistiskt signifikant men måttlig minskning av svårighetsgraden av funktionsnedsättning och fördröjde tiden då patienten blev rullstolsbunden. Under studiens gång hoppade dock ett betydande antal patienter av både ciklosporingruppen (44 %) och placebogruppen (33 %). Den initiala dosen var 6 mg/kg/dag, som därefter justerades så att serumkreatininnivån inte ökade mer än 1,5 gånger från den initiala nivån. Nefrotoxicitet och arteriell hypertoni var de två vanligaste komplikationerna som krävde utsättning av läkemedlet. En annan 2-årig randomiserad dubbelblind studie visade en gynnsam effekt av läkemedlet på progressionshastigheten av multipel skleros, frekvensen av dess exacerbationer och svårighetsgraden av funktionsnedsättning. I allmänhet är användningen av ciklosporin vid multipel skleros begränsad på grund av låg effekt, nefrotoxicitet och risken för andra biverkningar i samband med långvarig användning av läkemedlet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metotrexat

Oral administrering av små doser metotrexat har visat sig vara en effektiv, relativt giftfri metod för behandling av olika inflammatoriska sjukdomar, främst reumatoid artrit och psoriasis. Metotrexat, en folsyraantagonist, hämmar olika biokemiska reaktioner och påverkar syntesen av proteiner, DNA och RNA. Verkningsmekanismen för metotrexat vid multipel skleros är fortfarande okänd, men det har fastställts att läkemedlet hämmar IL-6-aktivitet, minskar nivån av IL-2- och TNFa-receptorer och har en antiproliferativ effekt på mononukleära celler. Vid skovvis förlöpande multipel skleros minskar användning av metotrexat signifikant frekvensen av exacerbationer. En 18-månadersstudie kunde dock inte visa läkemedlets effektivitet vid sekundärt progressivt förlopp. I en stor, randomiserad, dubbelblind studie med 60 patienter med sekundärt progressiv sjukdom förhindrade lågdos metotrexat (7,5 mg per vecka) inte försämring av rörligheten men bevarade övre extremiteternas funktion. Metotrexat är således en relativt säker behandling för patienter med progressiv multipel skleros som behåller självständig rörlighet.

Andra icke-specifika immunterapimetoder

Total lymfkörtelbestrålning

Total lymfkörtelbestrålning används för att behandla både maligniteter och autoimmuna sjukdomar, inklusive Hodgkins sjukdom och reumatoid artrit, som är resistenta mot andra behandlingar. Dessutom förlänger denna metod transplantatöverlevnaden vid organtransplantationer och orsakar långvarig immunsuppression med en absolut minskning av lymfocytantal. I två dubbelblinda, placebokontrollerade studier (kontrollgruppen fick simulerad strålning) bromsade total lymfkörtelbestrålning i en dos av 1980 c1p i 2 veckor sjukdomsprogressionen. Effekten korrelerade med graden av lymfopeni och förlängdes vid administrering av låga doser glukokortikoider.

Plasmaferes

Det finns rapporter om plasmaferesens förmåga att stabilisera tillståndet hos patienter med fulminanta former av CNS-demyelinisering, inklusive akut disseminerad encefalomyelit. Hos patienter med multipel skleros accelererade plasmaferes i kombination med ACTH och cyklofosfamid återhämtningen hos patienter med skovvis förlöpande multipel skleros, men efter ett år observerades ingen signifikant klinisk effekt. I en liten randomiserad, enkelblind crossover-studie på patienter med sekundär progressiv sjukdom visade en jämförelse av plasmaferes och azatioprin inga signifikanta skillnader i antalet aktiva lesioner enligt MR-data.

Intravenöst immunglobulin

En dubbelblind, randomiserad studie visade att intravenöst immunglobulin, vid månatlig administrering i en dos på 0,2 g/kg i 2 år, kan minska frekvensen av exacerbationer och svårighetsgraden av neurologisk funktionsnedsättning hos patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. Dessa resultat behöver dock bekräftelse. Liksom plasmaferes används immunglobulin för att stabilisera patienter med ADEM och fulminanta former av multipel skleros. Läkemedlet testas för närvarande vid behandling av resistenta former av optikusneurit och sekundär progressiv multipel skleros. I allmänhet är platsen för intravenöst immunglobulin vid behandling av multipel skleros, liksom det optimala schemat för dess användning, fortfarande oklart.

Glatirameracetat

Glatirameracetat, tidigare kallat sampolymer, godkändes för användning hos patienter med skovvis förlöpande multipel skleros år 1996. Läkemedlet injiceras subkutant dagligen i en dos på 20 mg. Blodnivåerna av läkemedlet är odetekterbara. Läkemedlet är en blandning av syntetiska polypeptider bestående av acetatsalter av fyra L-aminosyror - glutamin, alanin, tyrosin och lysin. Efter injektion bryts glatirameracetat snabbt ner i mindre fragment. Läkemedlet används för att minska frekvensen av exacerbationer hos patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. I den huvudsakliga kliniska fas III-studien minskade glatirameracetat frekvensen av exacerbationer med en tredjedel. En mer uttalad minskning av frekvensen av exacerbationer noterades hos patienter med minimal eller mild funktionsnedsättning. Milda hudreaktioner, inklusive erytem eller ödem, kan förekomma vid injektionsstället. Även om läkemedlet sällan orsakar systemiska biverkningar, kan dess användning vara begränsad hos patienter som upplever "vasogena" reaktioner omedelbart efter administrering. När det gäller säkerhet under graviditet klassificeras läkemedlet som kategori C, vilket indikerar avsaknaden av komplikationer vid administrering till dräktiga djur, medan interferoner klassificeras som kategori B. Därför bör glatirameracetat, vid graviditet, föredras bland immunmodulerande medel.

Glatirameracetat är ett av en serie läkemedel som utvecklades vid Weizmann-institutet i början av 1970-talet för att studera experimentell allergisk encefalomyelit. Det innehåller aminosyror som finns i överflöd i myelinbasprotein. I stället för att orsaka EAE förhindrade läkemedlet dess utveckling hos ett antal försöksdjur som injicerades med vit substans-extrakt eller myelinbasprotein med komplett Freunds adjuvans. Även om verkningsmekanismen är okänd tros det binda direkt till MHC klass II-molekyler för att bilda ett komplex eller för att förhindra deras bindning till myelinbasprotein. Induktion av MBP-specifika suppressorceller är också möjlig.

Resultaten från huvudstudien replikerade resultaten från en tidigare placebokontrollerad studie, som fann en signifikant minskning av återfallsfrekvensen och en ökning av andelen patienter utan återfall. Studien med två center fann dock ingen signifikant avmattning i utvecklingen av funktionsnedsättning vid sekundär progressiv multipel skleros, även om ett center visade en liten men statistiskt signifikant effekt.

Den huvudsakliga fas III-studien utfördes på 251 patienter på 11 centra och visade att introduktionen av glatirameracetat signifikant minskade frekvensen av exacerbationer, ökade andelen patienter utan exacerbationer och förlängde tiden till den första exacerbationen hos patienterna. Läkemedlets förmåga att bromsa utvecklingen av neurologiska defekter bevisades indirekt av det faktum att en större andel patienter som behandlades med placebo hade en försämring av EDSS med 1 poäng eller mer och att en större andel patienter som behandlades med det aktiva läkemedlet hade en förbättring av EDSS-poängen med 1 poäng eller mer. Andelen patienter vars tillstånd inte försämrades var dock ungefär densamma i båda grupperna. Biverkningar under behandling med glatirameracetat var generellt minimala jämfört med de under behandling med interferoner. 15 % av patienterna upplevde dock en övergående reaktion som kännetecknades av rodnad, en känsla av tryck över bröstet, hjärtklappning, ångest och andnöd. Liknande förnimmelser förekom endast hos 3,2 % av patienterna som behandlades med placebo. Denna reaktion, vars orsak är okänd, varar från 30 sekunder till 30 minuter och åtföljs inte av förändringar i EKG.