Behandling av osteoartrit: Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

Det första allmänt kända NSAID-preparatet var salicylsyra, som först syntetiserades 1874; dess effektivitet vid behandling av reumatisk feber upptäcktes snart. År 1875 användes natriumsalicylat först för att behandla reumatisk feber. I mitten av 1880-talet användes natriumsalicylat i stor utsträckning som ett läkemedel för att behandla feber av olika ursprung (malaria, tyfus), reumatisk feber, reumatoid artrit och gikt. En ung kemist, Felix Hoffman, som arbetade i Bayer Companys laboratorium i Tyskland, tillsatte en acetylgrupp till salicylsyra för att förbättra dess organoleptiska egenskaper. För mer än 100 år sedan lanserade Bayer således Aspirin på läkemedelsmarknaden, och än idag är acetylsalicylsyra ett av de mest sålda läkemedlen i världen (mer än 45 tusen ton per år).

Indometacin, som dök upp på läkemedelsmarknaden 1963, var resultatet av ett långvarigt sökande efter nya antiinflammatoriska medel. Strax efter indometacin skapades läkemedel som ibuprofen, naproxen etc.

Mer än ett sekel efter syntesen av acetylsalicylsyra och 40 år sedan introduktionen av indometacin på läkemedelsmarknaden är NSAID-gruppen fortfarande föremål för intresse och mycket kontrovers, främst vad gäller verkningsmekanismer och biverkningar.

Den första publikationen som noterade acetylsalicylsyrans negativa effekt på matsmältningskanalens slemhinna publicerades 1938. Gastroskopi av patienter som tog acetylsalicylsyra avslöjade erosioner och kroniska magsår. Andra biverkningar av detta läkemedel beskrevs något senare. Den framgångsrika användningen av acetylsalicylsyra hos patienter med artrit bidrog till sökandet efter läkemedel som inte var sämre än det i effektivitet, men säkrare, främst med avseende på matsmältningskanalen. Sådana läkemedel som fenylbutazon, indometacin och fenamater utvecklades. Emellertid orsakade alla dessa, med febernedsättande, smärtstillande och antiinflammatoriska effekter som liknar acetylsalicylsyra, biverkningar som är karakteristiska för det. När olika kemiska grupper av läkemedel har samma terapeutiska egenskaper och kännetecknas av samma spektrum av biverkningar, blir det uppenbart att deras aktivitet är förknippad med samma biokemiska process.

Under flera decennier sökte farmakologer och biokemister efter verkningsmekanismen för NSAID-preparat. Lösningen på problemet uppstod under studier av prostaglandiner, en grupp biologiskt aktiva substanser som frisätts från alla vävnader utom erytrocyter och bildas under inverkan av enzymet cyklooxygenas (COX) på arakidonsyra som mobiliserats från cellmembran. JR Vane och medförfattare från The Royal College of Surgeons noterade att frisättningen av prostaglandiner från sensibiliserade marsvinslungceller förhindrades av acetylsalicylsyra. Genom att använda supernatanten från homogenatet från skadade marsvinslungceller som källa till COX, fann JR Vane och medförfattare (1971) en dosberoende hämning av prostaglandinbildning under inverkan av salicylsyra och acetylsalicylsyra samt indometacin.

Ytterligare studier med olika NSAID-preparat fann att de inte bara hämmade COX, utan att deras aktivitet mot COX korrelerade med antiinflammatorisk aktivitet. Hämning av COX, och därmed hämning av prostaglandinbildning, kom att betraktas som en enhetlig verkningsmekanism för NSAID-preparat.

Således beror den smärtstillande och antiinflammatoriska effekten av NSAID-preparat på hämningen av aktiviteten hos COX, det viktigaste enzymet i metabolismen av arakidonsyra. Det första steget i den inflammatoriska kaskaden är frisättningen av fleromättade fettsyror (inklusive arakidonsyra) kopplade via en esterbindning till glycerol från fosfolipider i cellmembran under inverkan av fosfolipaserna A2 _eller C. Fri arakidonsyra är ett substrat för PGN-syntetaskomplexet, som inkluderar de aktiva centra för COX och peroxidas. COX omvandlar arakidonsyra till nrG2 _, som i sin tur omvandlas till PGN2 _under inverkan av peroxidas. Således hämmar NSAID-preparat omvandlingen av arakidonsyra till PGS2 _. Dessutom är arakidonsyra ett substrat för 5- och 12-lipoxygenaser, vilket katalyserar dess omvandling till biologiskt aktiva leukotriener och hydroxikosatetraensyror. PG har proinflammatoriska egenskaper, de ökar kärlväggens permeabilitet och frisättningen av bradykininer.

Ackumuleringen av PG korrelerar med intensiteten av inflammation och hyperalgesi. Det är känt att all perifer smärta är förknippad med en ökning av känsligheten hos specialiserade neuroner - nociceptorer, vilka skapar en signal som känns igen som smärta. PG är en kraftfull inducerare av smärtkänslighet. De är inte smärtmoderatorer i sig själva, de kan bara öka känsligheten hos nociceptorer för olika stimuli. PG försätter normala ("tysta") nociceptorer i ett tillstånd där de lätt exciteras under påverkan av vilken faktor som helst.

Av särskilt intresse är upptäckten av två COX-isoformer, COX-1 och COX-2, vilka spelar olika roller i regleringen av PG-syntes. Möjligheten att det finns två COX-former diskuterades först efter att JL Masferrer et al. (1990) publicerade resultaten av en studie av effekten av en bakteriell polysackarid på PG-syntes av humana monocyter in vitro. Författarna visade att dexametason blockerade ökningen av PG-syntes under inverkan av polysackariden, men inte påverkade dess basala nivå. Dessutom åtföljdes hämningen av PG-produktion av dexametason av syntesen av en ny COX. De två COX-isoformerna upptäcktes av molekylärbiologer som studerade den neoplastiska transformationen av kycklingembryonala celler. De fann att strukturen hos den inducerbara formen av COX skiljer sig från den konstitutiva formen och kodas av andra gener.

Funktionell aktivitet av COX-1 och COX-2

Fungera	COX-1	COX-2
Homeostatisk/fysiologisk	Cytoprotektion Trombocytaktivering Njurfunktion Makrofagdifferentiering	Fortplantning Njurfunktion Ombyggnad av benvävnad Bukspottkörtelns funktion Vaskulär tonus Vävnadsreparation
Patologisk	Inflammation	Inflammation Smärta Feber Proliferativ sjukdom

COX-1 är ett konstitutivt enzym som ständigt finns i cellerna i olika organ och reglerar syntesen av PG som säkerställer normal funktionell aktivitet hos cellerna. Nivån av COX-1-aktivitet förblir relativt konstant, medan uttrycket av COX-2 ökar upp till 80 gånger under inflammation. Det finns dock bevis för att COX-1 också kan spela en roll vid inflammation, och COX-2 spelar en mer komplex roll i regleringen av fysiologiska och patologiska processer i människokroppen. Under senare år har COX-2:s roll i utvecklingen av inte bara inflammation, utan även andra patofysiologiska processer, främst malign transformation av celler, studerats.

Även om båda COX-isoformerna har samma molekylvikt (71 kDa), är endast 60 % av deras aminosyror homologa. De har också olika cellulära lokaliseringar: COX-1 finns primärt i cytoplasman eller endoplasmatiskt retikulum, medan COX-2 är beläget perinukleärt och i endoplasmatiskt retikulum.

COX-2 orsakar syntesen av PG, vilket orsakar inflammation, mitogenes, cellproliferation och cellförstörelse. Kraftfulla inducerare av COX-2-aktivitet är IL-1, TNF, epidermala och trombocyttillväxtfaktorer och andra, dvs. just de biologiskt aktiva faktorer som deltar i utvecklingen av inflammation.

Nyligen har data framkommit om COX-2:s betydande roll i utvecklingen av hyperalgesi. Enligt generaliserade data kan COX-2 mRNA induceras i ryggmärgen efter utveckling av perifer inflammation. Enligt Institutet för reumatologi vid Ryska akademin för medicinska vetenskaper ökar nivån av PG i cerebrospinalvätskan vid perifer inflammation, vilka är mycket känsliga för COX-2-hämning. Studier under senare år har visat att COX-2 är ett naturligt (konstitutivt) enzym som uttrycks i ryggmärgen. Således inducerar COX-2 alla områden för smärtimpulsöverföring - lokalt, spinalt och centralt.

Resultaten från nya studier "sugar" således ut den tydliga skillnaden mellan COX-1 och COX-2 som konstitutiva och inducerbara, såväl som fysiologiska och patologiska enzymer. Det är uppenbart att båda isoformerna kan inducera inflammation i vissa vävnader och stödja normal cellfunktion i andra.

Enligt de senaste uppgifterna är förekomsten av ytterligare en isoform, COX-3, möjlig. Genom att studera effekterna av COX-hämmare hos laboratorieråttor med experimentell pleurit i 48 timmar efter injektionen av irriterande ämnet fann författarna att selektiva COX-2-hämmare, såväl som icke-selektiva COX-hämmare (till exempel indometacin), uppvisar antiinflammatorisk aktivitet i början av det inflammatoriska svaret, vilket sammanfaller med uttrycket av COX-2-protein. Efter 6 timmar upphörde dock selektiva COX-2-hämmare att verka, medan icke-selektiva fortsatte att ha en effekt. Vid denna tidpunkt observerades inget COX-2-proteinuttryck. Det mest överraskande faktumet var att efter 48 timmar, när den inflammatoriska processen var nästan helt upphörd, återkom COX-2-uttrycket. Detta COX-2-protein orsakade inte syntesen av proinflammatorisk PGE2 _varken i ex vivo-experimentet med exogen arakidonsyra eller in vivo. Tvärtom observerades vid denna tidpunkt produktion in vivo av antiinflammatoriska PG:er ( _PGO2 och PGR2 ₎, såväl som en representant för cyklopentenonfamiljen ( ShsohyD1214PP2 ⁾_.

Hämning av den nya COX-isoformen med selektiva och icke-selektiva COX-2-hämmare mellan 24 och 48 timmar efter att stimulansen administrerats resulterade i att inflammationen inte försvann (som hos obehandlade djur) utan kvarstod. Enligt DA Willoughby et al. (2000) representerar det beskrivna fenomenet en tredje COX-isoform, COX-3, som, till skillnad från de två första, orsakar bildandet av antiinflammatoriska prostanoider.

NSAID-preparat har visat sig hämma aktiviteten hos båda COX-isoformerna, men deras antiinflammatoriska aktivitet är associerad med hämning av COX-2.

Efter att ha studerat den tredimensionella strukturen hos COX-1 och COX-2 visade det sig att isoformerna skiljer sig från varandra huvudsakligen i strukturen av bindningszonen med substratet - arakidonsyra. Den aktiva zonen hos COX-2 är större än den hos COX-1 och har en sekundär inre ficka, vilket spelar en viktig roll, eftersom man genom att förse ett farmakologiskt medel med en "svans" som komplementerar denna ficka kan få ett läkemedel vars dimensioner är för stora för den aktiva zonen hos COX-1, men vars form motsvarar den aktiva zonen hos COX-2.

De flesta kända NSAID-preparat hämmar primärt aktiviteten hos COX-1, vilket förklarar förekomsten av komplikationer som gastropati, njurfunktionsnedsättning, trombocytaggregation, encefalopati, hepatotoxicitet etc.

NSAID-inducerade biverkningar kan uppstå var som helst där PG produceras, oftast i matsmältningssystemet, njurarna, levern och blodsystemet. Hos äldre personer bidrar vissa förändringar (minskad produktion av saltsyra i magsäcken, rörlighet i magsäcks- och tarmväggarna och blodflödet i dem, slemhinnecellmassa, minskat njurplasmaflöde, glomerulär filtration, tubulär funktion; minskad total kroppsvattenvolym, minskade albuminnivåer i blodplasma; minskad hjärtminutvolym) till en ökad risk för att utveckla NSAID-biverkningar. Samtidig administrering av läkemedel från flera grupper (särskilt glukokortikoider), förekomst av samtidig patologi ( sjukdomar i hjärt-kärlsystemet, njurar, lever, bronkialastma) ökar också risken för att utveckla NSAID-toxicitet.

Forskning har visat att gastrointestinala symtom förekommer hos upp till 30 % av NSAID-användare. Bland äldre patienter som tar NSAID var andelen sjukhusinläggningar för magsår fyra gånger högre än i samma åldersgrupp av patienter som inte tar NSAID. Enligt Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) observerades allvarliga gastrointestinala komplikationer hos 733 av 1 000 patienter med artros som tog NSAID i 1 år. I USA registreras 16 500 dödsfall från NSAID bland patienter med reumatoid artrit och artros, vilket är jämförbart med dödligheten från AIDS och avsevärt överstiger dödligheten från Hodgkins lymfom, livmoderhalscancer, multipelt myelom eller astma. En metaanalys av 16 kontrollerade studier fann att den relativa risken för allvarliga gastrointestinala biverkningar (de som leder till sjukhusinläggning eller död) var 3 gånger högre hos personer som tar NSAID än hos personer som inte tar NSAID. Enligt resultaten av denna metaanalys var riskfaktorerna för allvarliga biverkningar ålder över 60 år, historia av mag-tarmsjukdomar (gastrit, magsår) och samtidig användning av GCS; den högsta risken för att utveckla gastrointestinala biverkningar noterades under de första tre månaderna av behandlingen.

Biverkningar av NSAID-läkemedel

Biverkningar från matsmältningskanalen inkluderar funktionella störningar, esofagit, esofagusstrikturer, gastrit, slemhinneerosioner, sår, perforation, gastrointestinal blödning och död. Förutom de välkända effekterna av NSAID på mag- och tolvfingertarmsslemhinnan finns det allt fler bevis för biverkningar på slemhinnan i både tunntarmen och tjocktarmen. NSAID-inducerade enteropatier har beskrivits, vilka åtföljts av bildandet av strikturer i tunntarmen och tjocktarmen, sår, perforation och atrofi av slemhinnans villi. SE Gabriel et al. (1991) beskrev nedsatt tarmväggens permeabilitet hos patienter som tar NSAID.

Enligt endoskopiska studier kan NSAID-preparat orsaka erosioner och blödningar i submukosalskiktet i vilken del av matsmältningskanalen som helst, men oftast i magsäcken i prepylorisk sektion och antrum. I de flesta fall är erosiva och ulcerösa komplikationer av NSAID-behandling asymptomatiska.

Nyligen har ett antal studier fastställt att mekanismen för bildandet av NSAID-inducerade sår inte kan förklaras enbart med COX-1-hämning. Av stor betydelse är den direkta skadliga effekten av NSAID på cellerna i magslemhinnan med skador på mitokondrier och störningar av oxidativ fosforylering, vilket i sin tur stör energiprocesserna i cellen. Det är möjligt att bildandet av sår kräver närvaron av två faktorer - COX-1-hämning och störningar av oxidativ fosforylering. Därför tolereras flurbiprofen och nabumeton - läkemedel som inte stör oxidativ fosforylering - förmodligen bättre av patienter jämfört med andra icke-selektiva NSAID-preparat.

Vid kontinuerlig användning av NSAID-preparat beror utvecklingen av biverkningar på dosering och behandlingstid. Att ta NSAID-preparat i 3 månader orsakar biverkningar från matsmältningskanalen hos 1–2 % av patienterna, under ett års tid hos 2–5 %.

För närvarande diskuteras Helicobacter pyloris möjliga roll i utvecklingen av NSAID-inducerade biverkningar från matsmältningssystemet. Det är känt att 95 % av patienter med magsår i tolvfingertarmen är infekterade med Helicobacter pylori, medan NSAID-inducerade biverkningar i de flesta fall utvecklas i magslemhinnan, där infektionsgraden är 60–80 %. Dessutom är mekanismen för skador på matsmältningskanalens slemhinna av Helicobacter pylori inte associerad med syntesen av PG. Det finns dock bevis för att NSAID spelar en roll i återfall av sår, så patienter med magsår i anamnesen riskerar att utveckla biverkningar under NSAID-behandling. För närvarande är det okänt om utrotning av Helicobacter/ry/ori minskar risken för att utveckla biverkningar från matsmältningssystemet hos patienter som får NSAID.

NSAID-preparat kan orsaka negativa njureffekter, inklusive akut njursvikt/prerenal azotemi, renal vasokonstriktion, allergisk interstitiell nefrit, nefrotiskt syndrom, hyperkalemisk/hyporeninemisk hypoaldosteronism, natrium- och vätskeretention, diuretikaresistens och hyponatremi. Epidemiologiska data tyder dock på en låg risk för njurdysfunktion med NSAID-preparat.

Riskfaktorer för utveckling av negativa njureffekter hos patienter som tar NSAID-läkemedel.

• Förekomst av njurpatologi
• Diabetes mellitus
• Arteriell hypertoni
• Hjärtsvikt
• Cirros
• Minskad cirkulerande blodvolym (tar diuretika, svettningar)

NSAID-preparats nefrotoxicitet uppnås genom två mekanismer - hämning av PG-syntes och idiosynkrasi gentemot NSAID. Under normala perfusionsförhållanden producerar njurarna inte PG, så det finns inga biverkningar vid användning av NSAID. En minskning av njurperfusionen (vid kronisk njursvikt och hjärtsvikt, uttorkning, leversjukdomar, vid hög ålder) åtföljs av produktionen av PGE2 _och PP2 _. Dessa PG inducerar lokal vasodilatation för att upprätthålla normalt glomerulärt blodflöde, och stimulerar även diures, natriures och reninfrisättning. Om en sådan patient tar NSAID minskar hans njurblodflöde och glomerulära filtration, utsöndringen av antidiuretiskt hormon ökar, natriumklorid och vatten behålls och reninfrisättningen hämmas. Ett tillstånd av hyporeninemisk hypoaldosteronism uppstår, och akut njursvikt kan utvecklas. NSAID-hämning av COX kan också leda till hyperkalemi, särskilt hos patienter med samtidiga sjukdomar, främst diabetes mellitus, och till en utjämning av effekterna av diuretisk och blodtryckssänkande behandling.

Allergisk interstitiell nefrit är en manifestation av idiosynkrasi mot NSAID-preparat, åtföljd av feber, hudutslag och eosinofili, uppstår 1–2 veckor efter påbörjad NSAID-behandling och avtar vid utsättning. Andra manifestationer av idiosynkrasi mot NSAID-preparat inkluderar lipoidnefros och papillärnekros.

Trots att hepatotoxicitet är en sällsynt manifestation av NSAID-intolerans varierar frekvensen av denna biverkning vid användning av olika läkemedel i denna grupp. Leverskador vid intag av acetylsalicylsyra beror således på läkemedlets dos och sjukdomen – vid systemisk lupus erythematosus och juvenil reumatoid artrit utvecklas hepatotoxicitet oftare än vid andra sjukdomar. Hepatopati orsakad av intag av acetylsalicylsyra är ofta asymptomatisk, leder sällan till utveckling av kronisk leversvikt och mycket sällan – till döden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Typer av NSAID-inducerad leverskada

Hepatocellulär	Kolestatisk	Blandad
Acetylsalicylsyra Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumeton	Sulindak Piroxicam Naproxen

Dessutom finns det data om leverskador orsakade av nimesulid.

De flesta patienter som tar läkemedel i denna klass tillhör gruppen äldre personer som behöver ständig förebyggande åtgärder mot akuta kardiovaskulära händelser. Baserat på analysen av 181 441 fallbeskrivningar drog WA Ray et al. (2002) slutsatsen att trots den kombinerade blockaden av COX-1 och COX-2 har icke-selektiva NSAID-preparat inte någon hjärtbeskyddande effekt (i motsats till lågdos acetylsalicylsyra), så de kan vid behov förskrivas tillsammans med acetylsalicylsyra. Ibuprofen blockerar således den hämmande effekten av låga doser acetylsalicylsyra på frisättningen av tromboxan och trombocytaggregation, och det långsammare verkande diklofenak har liknande fördröjda effekter och kombineras därför bättre med acetylsalicylsyra. Samtidigt fann man att coxiber och paracetamol inte konkurrerar med lågdos acetylsalicylsyra när det gäller upplösningsfunktion. Acetylsalicylsyra kan dock försämra toleransen av NSAID-preparat, vilket visats i CLASS-studien. När man väljer ett NSAID-preparat för en patient som får lågdos acetylsalicylsyra är det därför nödvändigt att ta hänsyn till arten av deras interaktion.

NSAID-läkemedel som orsakar leverbiverkningar

Mycket sällan	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroxicam
Sällan	Diklofenak
	Fenylbutazon
	Sulindak

Under senare år har problemet med interaktion mellan NSAID och blodtryckssänkande läkemedel, liksom användningen av NSAID vid arteriell hypertoni, blivit relevant. Det är känt att NSAID, på grund av hämningen av COX-1, vilket är nödvändigt för att upprätthålla många fysiologiska funktioner, inklusive njurcirkulationen, kan neutralisera effekten av många blodtryckssänkande medel, särskilt ACE-hämmare och beta-adrenerga receptorblockerare. Dessutom har effekten av specifika COX-2-hämmare på hjärt-kärlsystemet inte studerats tillräckligt. I en randomiserad jämförande studie av celecoxib (200 mg/dag) och rofecoxib (25 mg/dag) hos mer än 800 patienter med artros som fick blodtryckssänkande behandling för essentiell arteriell hypertoni, fann Welton et al. (2001) att systoliskt blodtryck ökade hos 17 % av patienterna som tog rofecoxib och 11 % av dem som tog celecoxib, och diastoliskt blodtryck ökade hos 2,3 respektive 1,5 %. Efter 6 veckors behandling ökade det systoliska blodtrycket med i genomsnitt 2,5 mm Hg hos patienter som fick rofecoxib jämfört med baslinjen, och minskade till och med med 0,5 mm Hg i celecoxibgruppen. Författarna drog slutsatsen att coxib och blodtryckssänkande läkemedel är kompatibla, men celecoxib tolererades bättre - ödemsyndrom och blodtrycksdestabilisering utvecklades mer sällan. Nästan hälften av patienterna i båda grupperna fick diuretika, ACE-hämmare, kalciumantagonister, beta-adrenerga receptorblockerare som monoterapi från blodtryckssänkande läkemedel, de återstående patienterna i varje grupp (48,5 respektive 44,9 % - celecoxib och rofecoxib) fick kombinationsbehandling och mer än en tredjedel (37,9 respektive 37,1 %) i varje grupp - lågdos acetylsalicylsyra. Resultaten av denna studie indikerar således kompatibiliteten mellan specifika COX-2-hämmare celecoxib och rofecoxib med olika blodtryckssänkande läkemedel eller deras kombinationer, samt en kombination med acetylsalicylsyra vid risk för trombos.

Förutom den PG-medierade effekten har NSAID-preparat andra effekter som inte är associerade med PG och COX. Bland dem finns en direkt effekt på olika processer i celler och cellmembran. NSAID-preparat hämmar således aktiveringen och kemotaxien av neutrofila granulocyter och minskar produktionen av fria syreradikaler i dem. Eftersom de är lipofila substanser är NSAID-preparat inbäddade i cellmembranets lipiddubbelskikt och hämmar därigenom signalöverföring, vilket förhindrar interaktion mellan proteiner. Vissa NSAID-preparat hämmar in vitro fagocyters inträde i inflammationszonen.

Förutom hämning av PG-syntes finns data om andra mekanismer för smärtstillande aktivitet hos NSAID. Dessa inkluderar: central opioidliknande antinociceptiv verkan: blockad av NMDA-receptorer (ökad syntes av kynurensyra), förändring i konformationen av alfa-subenheter av G-protein, hämning av afferenta smärtsignaler (neurokininer, glutaminsyra), ökning av halten av 5-hydroxitryptamin. Förekomsten av PG-oberoende mekanismer bevisas indirekt av data om dissociationen mellan de antiinflammatoriska (COX-beroende) och smärtstillande (antinociceptiva) effekterna av NSAID.

Klassificering av NSAID-läkemedel

Ett antal NSAID-preparat påverkar syntesen av proteoglykaner av kondrocyter in vitro. JT Dinger och M. Parker (1997) föreslog en klassificering av NSAID-preparat baserat på deras in vitro-verkan på syntesen av broskmatrixkomponenter vid artros:

Hämmande:

• indometacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Neutral:

• piroxikam,
• nabumeton,

Stimulantia:

• tenidap,
• aceklofenak.

Det är dock tveksamt om resultaten från sådana studier kan extrapoleras till människokroppen. GJ Carrol et al. (1992) utförde månatlig aspiration av ledvätska från knälederna hos 20 patienter med artros som tog piroxicam och fann en liten minskning av koncentrationen av keratansulfat. Även om de erhållna resultaten kan indikera en minskning av proteoglykankatabolismen, vilket författarna betonar, är andra tolkningar möjliga.

Salicylater hämmar fosfolipas C-aktivitet i makrofager. Vissa NSAID-preparat hämmar in vitro produktionen av reumatoid faktor, förhindrar vidhäftning av neutrofila granulocyter till endotelceller och minskar uttrycket av L-selektiner, vilket hämmar granulocyternas migration till inflammationszonen.

En annan viktig biologisk effekt av NSAID, som inte är relaterad till PG, är påverkan på metabolismen av kväveoxid. NSAID hämmar således NF-kB-beroende transkription, vilket leder till blockering av inducerbart NO-syntas. Det senare, inducerat av proinflammatoriska cytokiner, producerar en stor mängd NO, vilket leder till ökade tecken på inflammation - hyperemi, ökad vaskulär permeabilitet, etc. Acetylsalicylsyra i terapeutiska doser hämmar uttrycket av inducerbart NO-syntas och den efterföljande produktionen av NO.

Beroende på COX-blockeringens natur delas NSAID-preparat således in i selektiva och icke-selektiva COX-hämmare. Selektiva COX-2-hämmare har ett mindre spektrum av biverkningar och tolereras bättre. Den relativa selektiviteten hos NSAID-preparat för varje isomer definieras som COX-2/COX-1-förhållandet och beräknas från läkemedlets 1C _50- index för båda isoformerna, vilket uttrycker koncentrationen av läkemedlet som hämmar PG-syntesen med 50 %. En selektivitetskoefficient under 1 indikerar relativ selektivitet till COX-2, medan en koefficient över 1 indikerar relativ selektivitet till COX-1.

Klassificering av NSAID-preparat baserat på deras förmåga att selektivt blockera COX-1- eller COX-2-aktivitet

Selektiva COX-1-hämmare	COX-1- och COX-2-hämmare	Selektiva COX-2-hämmare	Mycket selektiva COX-2-hämmare
Acetylsalicylsyra i låga doser	De flesta NSAID-läkemedel	Meloxicam Nabumeton Etodolak Nimesulid	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Olika experimentella modeller används för att bestämma COX-selektiviteten hos NSAID-preparat. Det bör noteras att en direkt jämförelse av resultaten från NSAID-selektivitetsstudier erhållna i olika laboratorier är omöjlig, eftersom IC50 värdena och COX-2/COX-1-förhållandet varierar kraftigt även när samma teknik används. Sådan variation kan bero på vilken typ av celler som används som modell, typen av enzymberedning, inkubationstiden med NSAID, metoden för COX-2-induktion, proteininnehållet i näringsmediet etc. Till exempel uppvisar nabumeton COX-2-selektiva egenskaper i en modell med musenzymet i mikrosomala membran, men dess COX-2-selektivitet är otillräcklig för att demonstrera den i modeller av det humana enzymet i cellulära eller mikrosomala membran eller i humana blodkroppar ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

För att mer exakt kunna bedöma selektiviteten hos NSAID-preparat är det därför nödvändigt att resultaten bekräftas i flera modeller. Studier med humana blodkroppar har visat sig vara de mest vägledande. Även om det absoluta värdet kan variera, är storleksordningen på COX-2/COX-1-förhållandet i allmänhet densamma när föreningar testas med flera metoder.

Icke-selektiva COX-hämmare har inte förlorat sin relevans på grund av sin höga antiinflammatoriska aktivitet och uttalade smärtstillande effekt, men deras användning är förknippad med en högre sannolikhet för att utveckla biverkningar.

Det finns flera dussin NSAID-preparat som liknar varandra i kemiska och farmakologiska egenskaper och verkningsmekanism.

Hittills finns det inga tydliga bevis för att ett NSAID är överlägset ett annat vad gäller effektivitet. Även om en multicenterstudie visar fördelarna med ett läkemedel i denna grupp, bekräftas detta ofta inte i rutinmässig klinisk praxis. Det är dock möjligt att utvärdera och jämföra tolerabiliteten av NSAID. Säkerhet är den viktigaste egenskapen som läkemedel i denna grupp utmärker sig genom.

Multicenterstudien LINK-studien visade att vid långvarig användning av indometacin ökar förlusten av ledbrosk tvåfaldigt jämfört med placebo. Hepatotoxicitet observeras oftare med diklofenak. Aseptisk meningit är en sällsynt men allvarlig biverkning av ibuprofen och sulindak. Cystit är en komplikation som observeras vid behandling med tiaprofensyra; alveolit kan induceras av naproxen, indometacin orsakar dåsighet. Förändringar i blodstatus, liksom olika hudutslag, kan ibland förekomma vid användning av alla NSAID-preparat. Enligt N. Bateman (1994) är ibuprofen och diklofenak de säkraste bland icke-selektiva NSAID-preparat, och piroxikam och azapropazon är de mest toxiska. D. Henry et al. (1996) fastställde dock att tolerabiliteten av ibuprofen i höga doser inte skilde sig från den för naproxen och indometacin. Samtidigt fungerade effektiviteten och säkerheten hos propionsyraderivat som grund för frisättningen av receptfria doseringsformer av dessa läkemedel (ibuprofen, ketoprofen och naproxen), vilka används i stor utsträckning för att lindra smärta av olika etiologier.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klassificering av NSAID:er efter kemisk struktur

I. Syraderivat
Arylkarboxylsyror
A. Salicylsyraderivat (salicylater)	B. Antranilsyraderivat (fenamater)
Acetylsalicylsyra	Flufenaminsyra
Diflunisal	Mefenaminsyra
Trisalicylat	Meklofenaminsyra
Benorilat	Nifluminsyra
Natriumsalicylat	Tolfenaminsyra
Arylalkansyror
A. Derivat av arylättiksyra	B. Derivat av heteroarylättiksyra
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolak
B. Indol-/indolättiksyraderivat	G. Arylropionsyraderivat
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofensyra
	Pirprofen
Enoliska syror
A. Pyrazolonderivat (pyrazolidindioner)	B. Oxycams
Fenylbutazon	Piroxicam
Oxyfenbutazon	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Icke-sura derivat
Fluorproquazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolkicin	Epirizol
Nabumeton	Nimesulid
III. Kombinationsläkemedel
Diklofenak + Misoprostol
Fenylbutazon + dexametason, etc.

Eftersom allvarliga gastrointestinala biverkningar orsakade av NSAID är dosberoende, bör COX-icke-selektiva NSAID förskrivas till patienter med artros för att lindra smärta i en låg, dvs. "smärtstillande" dos, vilken kan ökas till en "antiinflammatorisk" dos om den första dosen är ineffektiv. För riskpatienter bör COX-icke-selektiva NSAID, även i låga doser, förskrivas i kombination med gastroprotektorer.

I den 6 månader långa placebokontrollerade kliniska studien MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) resulterade tillägget av den syntetiska PG-analogen misoprostol (800 mcg/dag) till NSAID-preparat i en 40% minskning av incidensen av allvarliga gastrointestinala biverkningar jämfört med placebo. Samtidigt, trots det stora antalet undersökta patienter (cirka 9 000 tusen), nådde minskningen av risken för biverkningar med misoprostol knappt statistisk signifikans (p=0,049). Dessutom var administrering av misoprostol associerad med andra dosberoende biverkningar, särskilt diarré. Misoprostol i en dos på 400 mcg/dag tolererades bättre än vid en dos på 800 mcg/dag, men enligt fibrogastroskopidata orsakade det en mindre gastroprotektiv effekt.

Som ett alternativ till misoprostol är det rimligt att använda H2-receptorantagonister ₍ t.ex. famotidin) eller protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol). Båda läkemedelsgrupperna har visat effekt vid behandling och förebyggande av NSAID-inducerade sår i studier med fibrogastroskopi. Vid vanliga terapeutiska doser var dock H2 antagonister mindre effektiva än misoprostol, medan omeprazol inte var sämre än det vid behandling av NSAID-inducerade sår, tolererades bättre och hade en lägre återfallsfrekvens.

Meloxicam är en selektiv COX-2-hämmare. Säkerheten för meloxicam in vivo och dess effekt hos patienter med artros har rapporterats i ett flertal publikationer.

Huvudsyftet med den multicenter, prospektiva, dubbelblinda, randomiserade MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA)-studien var att studera tolerabiliteten av meloxicam (läkemedlet Movalis, tillverkat av Boehringer Ingelheim, är registrerat och används i Ukraina) i stora, relativt icke-randomiserade patientgrupper och att komplettera data som erhållits i andra studier under mer begränsade förhållanden (Hawkey C. et al., 1998). Diklofenak, ett läkemedel med relativt låg toxicitet i mag-tarmkanalen, valdes som jämförelseläkemedel. Baserat på resultaten från studier av M. Distel et al. (1996) och J. Hosie et al. (1996) rekommenderades en meloxicam-dos på 7,5 mg/dag för användning i en kort kur under förvärring av artrossymtom. Studien omfattade 10 051 patienter med artros, som delades in i tre grupper beroende på vilken behandling som erhölls (meloxikam - 7,5 mg/dag, diklofenak med modifierad frisättning - 100 mg/dag, eller placebo i 28 dagar). I patientgruppen som fick meloxikam registrerades signifikant färre biverkningar från matsmältningssystemet än hos patienter som behandlades med diklofenak (Fig. 99). Allvarliga biverkningar (ulcerogen effekt, sårperforation, gastrointestinal blödning) observerades hos 5 patienter i meloxikamgruppen och hos 7 patienter i diklofenakgruppen (p> 0,05). Endoskopiskt observerades sårkomplikationer hos 4 patienter som fick diklofenak, medan inga observerades i meloxikamgruppen. I meloxikamgruppen var den totala sjukhusvistelsen på grund av biverkningar 5 dagar, medan den i diklofenakgruppen var 121 dagar. Bland de som vägrade behandling på grund av detta tog 254 patienter (5,48 %) meloxikam och 373 patienter (7,96 %) tog diklofenak (p < 0,001). Biverkningar från mag-tarmkanalen var orsaken till att patienter vägrade fortsätta behandlingen i 3,02 % av fallen i meloxikamgruppen och i 6,14 % av fallen i diklofenakgruppen (p < 0,001). Emellertid vägrade ett signifikant större antal patienter som fick meloxikam vidare behandling på grund av dess otillräckliga effektivitet (80 av 4635 i meloxikamgruppen och 49 av 4688 i diklofenakgruppen, p < 0,01). I gruppen patienter som tog diklofenak noterades också en mer uttalad positiv dynamik i VAS-smärtpoängen än i meloxikamgruppen. Studiens resultat indikerar således att tolerabilitetsprofilen för meloxicam är signifikant bättre jämfört med andra NSAID-preparat, inklusive diklofenak, vilket kan bero på COX-2-selektivitet, såväl som andra orsaker (t.ex. dos).

En metaanalys av resultaten från 10 randomiserade jämförande studier av effekten och/eller toleransen av meloxikam vid doser på 7,5 mg/dag och 15 mg/dag och referens-NSAID (piroxikam - 20 mg/dag, diklofenak - 100 mg/dag, naproxen - 750 mg/dag) visade att de förra orsakade signifikant färre biverkningar jämfört med referens-NSAID (relativt förhållande - OR - 0,64, 95 % KI 0,59–0,69) (Schoenfeld P., 1999). I synnerhet var patienter som tog meloxikam mindre benägna att uppleva ulcerogena effekter, sårperforation och gastrointestinal blödning (OR=0,52, 95 % KI 0,28–0,96), de var mindre benägna att vägra ytterligare behandling på grund av utveckling av biverkningar (OR=0,59, 95 % KI 0,52–0,67) och var också mindre benägna att klaga på dyspepsi (OR=0,73, 95 % KI 0,64–0,84).

Nimesulid är ett NSAID-preparat som kemiskt skiljer sig från andra representanter i denna klass genom avsaknaden av sura egenskaper. Nimesulid är en representant för en relativt ny grupp av sulfonanilidderivat (Bennett A., 1996). Intressant nog karakteriserades nimesulid initialt som en svag COX-hämmare, vilket observerades i olika in vitro-studier. Man antog att "icke-prostaglandin"-mekanismen är viktigare för nimesulid. Enligt JR Vane och RM Boning (1996) är selektivitetskoefficienten för nimesulid, bestämd in vitro med ett intakt cellsystem, 0,1.

Läkemedlets farmakokinetik är inte bara förknippad med dess selektivitet för COX-2, utan också med dess kemiska strukturs särdrag (till skillnad från andra NSAID-preparat har nimesulid svaga sura egenskaper) och halveringstid (nimesulid - 1,5-5 timmar, piroxicam - cirka 2 dagar).

Blockering av enzymet fosfodiesteras IV orsakar också andra positiva effekter av nimesulid:

• hämning av produktion av fria syreradikaler,
• blockerande metalloproteaser (stromelysin (proteoglykanas) och kollagenas)
• antihistamineffekt.

Resultaten från ett flertal studier indikerar den höga effekten och säkerheten av nimesulid hos patienter med artros. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie studerade P. Blardi et al. (1991) effekten av nimesulid hos 40 patienter med "artros av olika lokaliseringar" och fann fördelen med nimesulid för att minska svårighetsgraden av ledvärk och morgonstelhet. I en annan studie med liknande design fann RL Dreiser et al. (1991) en signifikant fördel med nimesulid jämfört med placebo vid behandling av 60 patienter med artros i knäleden i 2 veckor enligt VAS-smärta och AFI Leken, medan incidensen av biverkningar i patientgruppen som fick läkemedlet inte översteg den i placebogruppen.

Tabellen sammanfattar resultaten från kontrollerade studier som jämför effekt och säkerhet för nimesulid med referens-NSAID. Behandlingstiden i dessa studier varierade från 3 veckor till 6 månader, nimesulid och jämförelseläkemedel förskrivs i terapeutiska doser, med undantag för studien utförd av V. Fossaluzza et al. (1989), där den dagliga dosen naproxen (500 mg) var klart otillräcklig.

Celecoxib är den första representanten för coxibgruppen – specifika COX-2-hämmare. Läkemedlet uppfyller alla kriterier för ett COX-2-specifikt NSAID – det hämmar COX-2 in vitro och in vivo, uppvisar antiinflammatorisk och smärtstillande aktivitet hos människor, dosen av läkemedlet som krävs för att undertrycka PG-syntes i magsäcken och störa trombocytaggregationen in vivo är många gånger högre än den terapeutiska dosen. För att hämma COX-1-aktivitet bör koncentrationen av celecoxib vara 375 gånger högre än den som krävs för att undertrycka COX-2-aktivitet.

En av de första stora jämförande studierna av celecoxibs effektivitet (Celebrex, ett läkemedel som marknadsförs gemensamt av Pfizen och Pharmacia Corp., är registrerat i Ukraina) var en studie av L. Simon et al. (1999), där 1 149 patienter med artros delades in i flera grupper: celecoxib 100, 200 respektive 400 mg två gånger dagligen (240, 235 respektive 218 patienter), naproxen 500 mg två gånger dagligen (225 patienter) och placebo (213 patienter). Effektiviteten hos båda läkemedlen var signifikant högre än placebo. Incidensen av mag-tarmslemhinnesår upptäckta med endoskopi i placebogruppen var 4 %, vilket inte skilde sig från den hos patienter som fick celecoxib (vid en dos på 100 mg två gånger dagligen - 6 %; vid en dos på 200 mg två gånger dagligen - 4 %; vid en dos på 400 mg två gånger dagligen - 6 %; p > 0,05 i samtliga fall). Incidensen av gastrointestinala lesioner hos patienter som fick naproxen var signifikant högre - 26 % (p < 0,001 jämfört med placebo och alla doser av celecoxib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) är en multicenter (386 centra), kontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie av celecoxibs tolerabilitet hos 8059 patienter med artros och reumatoid artrit. Studieläkemedlet ordinerades i en dos på 400 mg 2 eller 4 gånger per dag, det vill säga i en dos 2 eller 4 gånger högre än den som godkänts av FDA för patienter med reumatoid artrit och artros, medan jämförelseläkemedlen ordinerades i terapeutiska doser: ibuprofen i en dos på 800 mg 3 gånger per dag och diklofenak i en dos på 75 mg 2 gånger per dag. Dessutom, för att förebygga akuta kardiovaskulära händelser, tilläts acetylsalicylsyra i en dos under 325 mg/dag. Studiens resultat indikerar att frekvensen av biverkningar från övre mag-tarmkanalen vid användning av celecoxib i en dos 2-4 gånger högre än den maximala terapeutiska dosen under 6 månader är lägre än vid användning av jämförelseläkemedel (ibuprofen och diklofenak) i standardterapeutiska doser. Hos patienter som tar NSAID observerades symtomatiska sår i övre mag-tarmkanalen och deras komplikationer (perforation, stenos, blödning) signifikant oftare än vid behandling med celecoxib - i celecoxibgruppen var frekvensen av dessa biverkningar 2,08 %, i jämförelseläkemedelsgruppen - 3,54 % (p = 0,02). En mer detaljerad statistisk analys visade inga tillförlitliga skillnader i frekvensen av komplikationer av magsår och tolvfingertarmsår mellan de studerade grupperna (0,76 respektive 1,45 %, p = 0,09). Enligt författarna berodde detta på intaget av acetylsalicylsyra hos vissa patienter (>20 %) - bland denna patientkategori var frekvensen av komplikationer av magsår i celecoxib- och jämförelseläkemedelsgrupperna 2,01 respektive 2,12 % (p = 0,92), frekvensen av symtomatiska sår och deras komplikationer var 4,7 respektive 6 % (p = 0,49). Samtidigt fann man en statistiskt signifikant skillnad i frekvensen av komplikationer av magsår mellan Celebrex- (0,44 %) och NSAID-grupperna (1,27 %, p = 0,04), samt frekvensen av symtomatiska sår och deras komplikationer (1,4 respektive 2,91 %, p = 0,02), hos patienter som inte tog acetylsalicylsyra. Frekvensen av biverkningar från hjärt-kärlsystemet var dock densamma i celecoxib- och NSAID-grupperna oavsett intag av acetylsalicylsyra. Enligt CLASS-studien kännetecknas celecoxib i doser över den terapeutiska dosen således av en lägre incidens av symtomatiska övre gastrointestinala sår jämfört med NSAID vid standarddoser. Samtidig behandling med lågdos aspirin resulterade i försämrad celecoxib-tolerans hos patienter med artros och reumatoid artrit.

Med tanke på att celecoxib inte hämmar trombocyt-COX-1 och därför, till skillnad från icke-selektiva NSAID-preparat, inte påverkar trombocytaggregationen, har frågan om en möjlig ökning av incidensen av kardiovaskulära händelser på grund av hyperkoagulation (hjärtinfarkt, stroke), som tidigare beskrivits hos patienter som tar en annan specifik COX-2-hämmare, rofecoxib, diskuterats flitigt nyligen. En analys av en databas med mer än 13 000 patienter behandlade med celecoxib och resultaten av CLASS-studien på patienter med artros och reumatoid artrit visade dock inte någon ökning av incidensen av dessa komplikationer.

Syftet med en annan dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie var att jämföra effekt och tolerabilitet av celecoxib 200 mg/dag och diklofenak 150 mg/dag hos 600 patienter med knäartros. Dynamiken hos de primära effektkriterierna (VAS och WOMAC) under 6 veckors behandling med celecoxib och diklofenak var mer uttalad än i placebogruppen. Samtidigt fann man ingen statistiskt signifikant skillnad i effekt mellan de som fick Celebrex och diklofenak. Biverkningar observerades hos 51 % av patienterna (i placebogruppen - hos 50 %, i celecoxibgruppen - hos 50 % och i diklofenakgruppen - i 54 % av fallen).

Förekomsten av perifert ödem, gaser och muskelvärk observerades oftare i celecoxib- och diklofenakgrupperna än i placebogruppen: Andra biverkningar var lika vanliga hos patienter som tog celecoxib och placebo. Hos patienter som tog diklofenak registrerades biverkningar från matsmältningssystemet oftare än i celecoxib- och placebogrupperna (25, 19 respektive 18%), inklusive dyspepsi, diarré, buksmärtor, illamående och förstoppning. Dessutom observerades en statistiskt signifikant ökning av nivåerna av levertransaminaser, serumkreatinin och en minskning av hemoglobinkoncentrationen i diklofenakgruppen jämfört med placebo. Sådana fenomen observerades inte i celecoxibgruppen. Man kan dra slutsatsen att effekten av celecoxib vid en dos på 200 mg/dag för att minska symtomen på knäartros är likvärdig med den för diklofenak vid en dos på 150 mg/dag, men celecoxib är överlägsen den senare vad gäller säkerhet och tolerabilitet.

Resultaten från nya studier som indikerar COX-2:s medverkan i normal njurutveckling under embryogenes och upprätthållandet av elektrolytbalansen kräver en mer djupgående studie av de nefrologiska och kardiovaskulära biverkningarna av celecoxib. Dessutom har data erhållits om en minskning av den hypotensiva effekten av ACE-hämmare (angiotensinkonverterande enzym) av en annan specifik COX-2-hämmare, rofecoxib, samt en dosberoende ökning av arteriellt tryck och utveckling av perifert ödem. Därför är data från A. Whelton et al. (2000), som analyserade resultaten av 50 kliniska prövningar med mer än 13 000 patienter, varav cirka 5 000 tog celecoxib i minst 2 år, av särskilt intresse.

De vanligaste biverkningarna var perifert ödem (hos 2,1 %), arteriell hypertoni (hos 0,8 %), men deras utveckling berodde inte på dos och behandlingstid. I allmänhet skilde sig inte frekvensen av perifert ödem hos patienter som fick celecoxib från den hos de som fick placebo och var lägre än vid användning av icke-selektiva NSAID-preparat. Utvecklingen av ödem ledde inte till en ökning av kroppsvikt eller en ökning av blodtrycket, vare sig i gruppen som helhet eller hos patienter med riskfaktorer för denna komplikation, till exempel hos individer som får diuretikabehandling. Inga negativa läkemedelsinteraktioner noterades mellan celecoxib och beta-adrenerga receptorblockerare, kalciumkanalblockerare, ACE-hämmare och diuretika. Alla dessa data ger övertygande bevis för att celecoxib inte bara har en gynnsam gastrointestinal säkerhetsprofil, utan också tolereras väl av patienter med hög risk för NSAID-inducerad njurskada och hjärt-kärlsjukdom. Således är utvecklingen av nefrologiska och kardiovaskulära biverkningar inte en specifik egenskap hos COX-2-hämmare och är sannolikt associerad med idiosynkrasi mot rofecoxib eller dess metaboliter.

Preliminär analys visade farmakoekonomiska fördelar med celecoxib jämfört med icke-selektiva NSAID-preparat hos patienter som riskerar att utveckla NSAID-inducerade allvarliga gastrointestinala komplikationer, med hänsyn till kostnaderna för att förebygga dessa komplikationer (användning av misoprostol eller omeprazol). Till exempel, hos patienter med RA utan risk att utveckla NSAID-gastropati är incidensen av dessa komplikationer 0,4 %. Om vi antar att celecoxib minskar incidensen av denna komplikation med 50 %, kommer förebyggande av en komplikation endast att observeras hos 1 av 500 patienter. Samtidigt kan behandling med celecoxib hos äldre patienter med 5 % risk för NSAID-inducerade komplikationer förhindra deras utveckling hos så många som 1 av 40 patienter. Detta låg till grund för att inkludera COX-2-hämmare (och främst celecoxib) i standardbehandling för artros i USA (ACR, 2000).

Syftet med vår studie var att optimera behandlingskvaliteten baserat på inkluderandet av COX-2-hämmaren celecoxib i komplexet av läkemedelsbehandling av artros och att studera dess inverkan på patienternas livskvalitet.

Femton patienter med artros i åldern 49-65 år undersöktes; den genomsnittliga sjukdomsdurationen var 5,0 + 2,3 år. Förekomst av knäledsskada var ett obligatoriskt inklusionskriterium. Röntgendiagnostik stadium II diagnostiserades hos 10 patienter med artros och stadium III hos 5 patienter. Washout-perioden för NSAID-preparat var minst 7 dagar före studiens start. Patienter med artros fick celecoxib i en dos på 200 mg/dag i 3 månader.

För att fastställa effektiviteten av behandlingen hos patienter med artros utvärderades Lequesne-index, smärta enligt VAS och behandlingens framgång enligt patientens och läkarens bedömning. Alla patienter med artros genomgick en ultraljudsundersökning av knäleden före och efter behandlingen med hjälp av SONOLINE Omnia (Siemens)-apparaten med en linjär sensor 7,5L70 (frekvens 7,5 MHz) i "orto"-läge i longitudinella och tvärgående plan. Under ultraljudet utfördes en lager-för-lager-bedömning av tillståndet hos ledkapseln och dess synovialmembran, samt synovialvätska, hyalint brosk, benepifyser och periartikulära vävnader.

Livskvaliteten bedömdes med hjälp av SF-36-frågeformuläret.

Hos patienter med artros, mot bakgrund av celecoxibbehandling, minskade smärtstyrkan enligt VAS med 54 %, Lequesne-index - med 51 %. Patienterna bedömde effektiviteten av behandlingen med celecoxib som mycket god respektive god (9 respektive 6 personer).

Enligt analysen av SF-36-skalorna uttrycks sjukdomens inverkan på patienternas emotionella tillstånd, fysiska funktioner och mentala hälsa obetydlig. Ett stort antal positiva svar på behandlingen noterades.

Behandlingens tolerans bedömdes som god och mycket god av både läkaren och patienterna. Illamående observerades hos 1 patient, smärta i epigastriet och höger hypokondrium observerades hos 2 patienter, och synskärpan var nedsatt hos 1 patient (inga objektiva förändringar upptäcktes under ögonläkarens undersökning).

Alla biverkningar försvann av sig själva och krävde inte utsättning eller minskning av läkemedelsdosen.

Hos 85 % av patienterna med artros möjliggjorde den föreslagna behandlingsregimen fullständig smärtlindring, och tidigare noterad synovit (enligt klinisk undersökning och ultraljud) upptäcktes inte hos någon av patienterna.

Under påverkan av komplex terapi förbättrade patienterna avsevärt de flesta indikatorer på livskvalitet, särskilt daglig aktivitet och känslomässigt tillstånd.

En annan representant för coxibgruppen är rofecoxib. En serie kliniska studier har fastställt effekten av rofecoxib hos patienter med artros (vid en dos på 12,5 mg/dag och 25 mg/dag), reumatoid artrit (25 mg/dag) och ländryggssmärtsyndrom (25 mg/dag). Enligt en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad jämförande studie av celecoxib i en dos på 200 mg/dag (63 patienter med knäartros) och rofecoxib i en dos på 25 mg/dag (59 patienter med knäartros), fann man efter 6 veckors behandling inga statistiskt signifikanta skillnader i den positiva dynamiken hos de viktigaste effektkriterierna med celecoxib och rofecoxib (p> 0,55), medan förändringarna i indikatorerna var signifikant högre än i placebogruppen (p<0,05). Den totala incidensen av biverkningar var likartad i celecoxib- och rofecoxib-grupperna, men den förra hade signifikant färre gastrointestinala biverkningar, vilket indikerar att celecoxib tolererades bättre än rofecoxib vid de studerade doserna.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]