Autosomalt recessivt hyper IgM-syndrom: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Autosomalt recessivt hyper-IgM-syndrom associerat med aktiverande cytidindeaminasbrist (HIGM2)

Efter upptäckten av den molekylära grunden för X-länkat hyper-IgM-syndrom, dök beskrivningar av manliga och kvinnliga patienter med normalt CD40L-uttryck, ökad mottaglighet för bakteriella men inte opportunistiska infektioner, och i vissa familjer ett autosomalt recessivt nedärvningsmönster upp. År 2000 publicerade Revy et al. resultaten av en studie av en sådan grupp patienter med hyper-IgM-syndrom, som avslöjade en mutation i genen som kodar för aktiveringsinducerbart cytidindeaminas (AICDA).

Genen för aktiveringsinducerbart cytidindeaminas (AICDA), belägen på kromosom 12p13, består av 5 exoner och kodar för ett protein bestående av 198 aminosyror. Mutationer, oftast homozygota, sällan heterozygota, finns huvudsakligen i exon 3.

AID tillhör cytidindeaminasfamiljen. AID är ett RNA-redigerande enzym som verkar på ett eller flera budbärar-RNA-substrat. Emellertid har övertygande bevis för en direkt verkan av cytidindeaminas på DNA nyligen erhållits. Enligt denna modell föreslogs att AID omvandlar deoxycytidin (dC) till deoxyuridin (dU) i en DNA-sträng. Det är nu känt att AID kräver interaktion med specifika koenzym(er) för att inducera klassbytesrekombination. Det har också visats att rekombinationen från block till klassbyte sker innan dubbelsträngat DNA bryts i mu-switchregionen. Således är den exakta mekanismen för AID-funktionen inte väl förstådd, även om en viktig roll för detta enzym i immunoglobulin-klassbytesrekombination och somatisk hypermutation är uppenbar.

Symtom

Patienter med AID-brist uppvisar tidig barndom, med en klinisk bild som domineras av återkommande bakterieinfektioner i luftvägarna och mag-tarmkanalen. På grund av en mildare klinisk fenotyp på grund av avsaknaden av opportunistiska infektioner hos denna patientgrupp diagnostiseras dock många av dem med immunbrist efter 20 års ålder. I likhet med patienter med en mutation i CD40 har patienter med AID-brist signifikant minskade nivåer av IgG och IgA, och normala eller förhöjda IgM-nivåer. Specifika IgG-antikroppar mot T-beroende proteinantigener saknas, medan IgM-isohemoagglutininer finns.

^{Antalet CD19+} B-lymfocyter och CD27 ⁺ minnes-B-celler är normalt, och T-cellsimmuniteten är vanligtvis bibehållen. Det karakteristiska kliniska fyndet hos dessa patienter är lymfoid hyperplasi, med gigantiska germinalcentra bestående av prolifererande B-lymfocyter som samtidigt uttrycker IgM, IgD och CD38.

Diagnostik

Diagnosen AID-brist bör misstänkas hos patienter med onormala serumimmunglobulinnivåer förenliga med hyper-IgM-syndrom, i kombination med normalt CD40-liganduttryck, och oförmågan hos perifera blodlymfocyter, när de stimuleras in vitro med anti-CD40 och lymfokiner, att producera andra immunglobulinklasser än IgM. Molekylär bekräftelse av diagnosen kan endast uppnås genom att detektera en mutation i AID-genen.

Behandling

Regelbunden ersättningsbehandling med intravenöst immunglobulin (400–600 mg/kg/månad) minskar frekvensen av infektiösa manifestationer, men påverkar inte lymfoid hyperplasi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]