Autoimmun hemolytisk anemi

Autoimmun hemolytisk anemi orsakas av antikroppar som interagerar med röda blodkroppar vid temperaturer på 37 °C (hemolytisk anemi med varm antikropp) eller temperaturer <37 °C (hemolytisk anemi med kall agglutinin).

Hemolys är vanligtvis extravaskulär. Det direkta antiglobulintestet (Coombs) fastställer diagnosen och kan tyda på orsaken till hemolysen. Behandlingen beror på orsaken till hemolysen och inkluderar glukokortikoider, intravenöst immunglobulin, immunsuppressiva medel, splenektomi, undvikande av blodtransfusioner och/eller läkemedelsutsättning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker till autoimmun hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp är den vanligaste formen av autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och drabbar kvinnor oftare med denna typ av anemi. Autoantikroppar reagerar vanligtvis vid en temperatur på 37 °C. De kan uppstå spontant eller i kombination med vissa andra sjukdomar (SLE, lymfom, kronisk lymfatisk leukemi). Vissa läkemedel (t.ex. metyldopa, levodopa) stimulerar produktionen av autoantikroppar mot Rh-antigener (metyldopa typ AIHA). Vissa läkemedel stimulerar produktionen av autoantikroppar mot antibiotika-erytrocytmembrankomplexet som en del av en övergående haptenmekanism; haptenen kan vara stabil (t.ex. höga doser penicillin, cefalosporiner) eller instabil (t.ex. kinidin, sulfonamider). Vid hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp sker hemolys huvudsakligen i mjälten, processen är ofta intensiv och kan vara dödlig. De flesta autoantikroppar vid denna typ av hemolys är IgG, en betydande del är panagglutininer och har begränsad specificitet.

Läkemedel som kan orsaka hemolytisk anemi med varm antikropp

Autoantikroppar	Stabil	Instabil eller okänd mekanism
Cefalosporiner Diklofenak Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminsyra Metyldopa Prokainamid Teniposid Tioridazin Tolmetin	Cefalosporiner Penicilliner Tetracyklin Tolbutamid	Amfotericin B Antazolin Cefalosporiner Klorpropamid Diklofenak Dietylstilbestrol Doxepin Hydroklortiazid Isoniazid Beta-aminosalicylsyra Probenecid Kinidin Kinin Rifampicin Sulfonamider Tiopental Tolmetin

Köldagglutininsjukdom (förkylningsantikroppssjukdom) orsakas av autoantikroppar som reagerar vid temperaturer under 37°C. Det ses ibland vid infektioner (särskilt mykoplasmal lunginflammation eller infektiös mononukleos) och lymfoproliferativa sjukdomar; cirka 1/3 av alla fall är idiopatiska. Köldagglutininsjukdom är den vanligaste formen av hemolytisk anemi hos äldre patienter. Infektioner orsakar vanligtvis den akuta formen av sjukdomen, medan idiopatiska former tenderar att vara kroniska. Hemolys sker huvudsakligen i leverns extravaskulära mononukleära fagocytiska system. Anemin är vanligtvis måttlig (hemoglobin > 75 g/L). Antikropparna i denna form av anemi är IgM. Graden av hemolys är mer uttalad ju högre temperaturen är (närmare normal kroppstemperatur) vid vilken dessa antikroppar reagerar med erytrocyter.

Paroxysmal köldhemoglobinuri (PCH, Donath-Landsteiners syndrom) är en sällsynt typ av köldagglutininsjukdom. Hemolys provoceras av kylning, vilket även kan vara lokalt (till exempel vid kallt vattenintag eller handtvätt). Autohemolysiner IgG binder till erytrocyter vid låga temperaturer och orsakar intravaskulär hemolys efter uppvärmning. Detta inträffar oftast efter en ospecifik virusinfektion eller hos friska personer, och förekommer hos patienter med medfödd eller förvärvad syfilis. Svårighetsgraden och utvecklingshastigheten av anemi varierar och kan ha ett fulminant förlopp.

Symtom på autoimmun hemolytisk anemi

Symtom på hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp beror på förekomsten av anemi. I svåra fall förekommer en ökning av kroppstemperaturen, bröstsmärtor, svimning och tecken på hjärtsvikt. Måttlig splenomegali är typisk.

Köldagglutininsjukdom förekommer i akuta eller kroniska former. Andra kryopatiska symtom kan förekomma (t.ex. akrocyanos, Raynauds fenomen, köldassocierade ocklusiva störningar). Symtom på PNH kan inkludera svår rygg- och bensmärta, huvudvärk, illamående, diarré, mörkbrun urin; splenomegali kan förekomma.

Diagnos av autoimmun hemolytisk anemi

AIHA misstänks hos patienter med hemolytisk anemi, särskilt om symtomen är svåra och andra karakteristiska särdrag föreligger. Rutinmässiga laboratorietester bekräftar vanligtvis förekomsten av extravaskulär hemolys (t.ex. avsaknad av hemosiderinuri, normala haptoglobinnivåer) såvida inte anemin är plötslig och svår eller beror på PNH. Sfärocytos och hög MCHC är typiska särdrag.

AIHA diagnostiseras genom att detektera autoantikroppar med direkt antiglobulintest (Coombs-test). Antiglobulinserum tillsätts till tvättade röda blodkroppar från patienten; förekomst av agglutination indikerar närvaron av immunglobulin, vanligtvis IgG, eller komplementkomponent C3 bundet till de röda blodkroppsytan. Testets känslighet för AIHA är cirka 98 %. Om antikroppstitern är mycket låg eller om antikropparna är IgA och IgM är falskt negativa tester möjliga. I allmänhet korrelerar intensiteten av det direkta antiglobulintestet med antalet IgG- eller komplementkomponent C3-molekyler bundna till det röda blodkroppsmembranet och ungefär med graden av hemolys. Det indirekta antiglobulintestet (Coombs-testet) innebär att patientens plasma blandas med normala röda blodkroppar för att detektera förekomsten av antikroppar i plasman. Ett positivt indirekt antiglobulintest och ett negativt direkttest indikerar vanligtvis förekomsten av alloantikroppar orsakade av graviditet, tidigare transfusioner eller lektinkorsreaktivitet, snarare än förekomsten av autoimmun hemolys. Det bör noteras att detektion av varma antikroppar ensamt inte avgör förekomsten av hemolys, eftersom 1/10 000 normala blodgivare testar positivt för dessa antikroppar.

Vid diagnos av autoimmun hemolytisk anemi med Coombs test är det nödvändigt att skilja mellan hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp och kall agglutininsjukdom, samt att fastställa mekanismen som är ansvarig för hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp. Denna diagnos kan ofta ställas med hjälp av direkt antiglobulinreaktion. Tre alternativ är möjliga:

1. Reaktionen är positiv med anti-IgG och negativ med anti-C3. Detta mönster är typiskt vid idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi, såväl som vid läkemedelsinducerad eller metyldopainducerad autoimmun hemolytisk anemi, vanligtvis vid hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp;
2. Reaktionen är positiv med anti-IgG och anti-C3. Detta mönster är typiskt vid SLE eller idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi med varma antikroppar och mer sällan vid läkemedelsrelaterade fall;
3. Reaktionen är positiv med anti-C3 och negativ med anti-IgG. Detta ses vid idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi med varma antikroppar, när det finns IgG med låg affinitet, i enskilda läkemedelsrelaterade fall, vid köldagglutininsjukdom, paroxysmal köldhemoglobinuri.

Andra diagnostiska tester som används vid autoimmun hemolytisk anemi är vanligtvis ofullständiga. Vid kall agglutininsjukdom agglutinerar röda blodkroppar i blodutstryk, och automatiserade analysatorer detekterar ofta ett förhöjt MCV och falskt låga hemoglobinnivåer. Efter att ha värmt händerna och beräknat om resultaten ändras värdena mot det normala. Differentialdiagnos mellan hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp och kall agglutininsjukdom kan ställas genom att bestämma temperaturen vid vilken det direkta antiglobulintestet är positivt. Ett positivt test vid en temperatur > 37 °C indikerar hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp, medan ett positivt test vid låga temperaturer indikerar kall agglutininsjukdom.

Om man misstänker förekomst av UCH bör Donath-Landsteiner-testet, som är specifikt för UCH, utföras. Laboratorietester för syfilis rekommenderas.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av autoimmun hemolytisk anemi

Vid läkemedelsinducerad hemolytisk anemi med varma antikroppar minskar läkemedelsutsättning hemolysens intensitet. Vid autoimmun hemolytisk anemi av metyldopa-typ upphör hemolysen vanligtvis inom 3 veckor, men ett positivt Coombs-test kan kvarstå i mer än 1 år. Vid haptenassocierad autoimmun hemolytisk anemi upphör hemolysen efter att blodplasman har rensats från läkemedlet. Glukokortikoider har en måttlig effekt vid läkemedelsinducerad hemolys, medan Ig-infusioner är mer effektiva.

Glukokortikoider (t.ex. prednisolon 1 mg/kg oralt två gånger dagligen) är den behandling som valts vid idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp. Vid svår hemolys är den rekommenderade initiala dosen 100 till 200 mg. De flesta patienter har ett gott svar på behandlingen, vilket bibehålls efter 12 till 20 veckors behandling i en tredjedel av fallen. När stabilisering av antalet röda blodkroppar uppnåtts bör glukokortikoiddosen gradvis trappas ner. Patienter med återkommande hemolys efter utsättning av glukokortikoider eller med initial misslyckad behandling bör genomgå splenektomi. Efter splenektomi observeras ett gott svar hos en tredjedel till hälften av patienterna. Vid fulminant hemolys är plasmaferes effektivt. Vid mindre svår men okontrollerad hemolys ger immunglobulininfusioner tillfällig kontroll. Långvarig immunsuppressiv behandling (inklusive ciklosporin) kan vara effektiv vid återfall av sjukdomen efter glukokortikoidbehandling och splenektomi.

Närvaron av panagglutinerande antikroppar vid hemolytisk anemi orsakad av varm antikropp gör det svårt att korsa givarblod. Dessutom resulterar transfusioner ofta i en summering av alloantikropps- och autoantikroppsaktivitet, vilket stimulerar hemolys. Därför bör blodtransfusioner undvikas när det är möjligt. Vid behov bör blodtransfusioner utföras i små mängder (100–200 ml under 1–2 timmar) under hemolyskontroll.

Vid akuta fall av kall agglutininsjukdom ges endast stödjande behandling, eftersom anemin är självbegränsande. I kroniska fall kontrollerar behandling av den underliggande sjukdomen ofta anemin. Vid kroniska idiopatiska varianter kan dock måttlig anemi (hemoglobin från 90 till 100 g/l) bestå under hela livet. Kylning bör undvikas. Splenektomi ger inte någon positiv effekt. Effektiviteten av immunsuppressiva medel är begränsad. Användningen av blodtransfusioner kräver försiktighet; om blodtransfusioner är nödvändiga bör blodet värmas i termostatiska värmare. Transfusionernas effektivitet är låg, eftersom livslängden för allogena röda blodkroppar är betydligt kortare än för autologa.

Vid PCH består behandlingen av att strikt begränsa exponeringen för kyla. Splenektomi är inte effektivt. Immunsuppressiva medel har visat sig vara effektiva, men deras användning bör begränsas till fall av progression av processen eller idiopatiska varianter. Behandling av befintlig syfilis kan bota PCH.