Användning av hormonbehandling vid atypisk endometriehyperplasi

Endometriecancer (EC) är den ledande nosologiska formen bland onkogynekologiska sjukdomar, och två tredjedelar av patienterna tillhör den första patogenetiska varianten och har precancerösa förändringar som föregår denna process - atypisk endometriehyperplasi (AGE). Moderna trender inom behandling av cancer och precancer består i användningen av organbevarande metoder, och befintliga metoder för behandling av patienter med atypisk endometriehyperplasi har varierande effektivitet - från fullständig botning till återfall och vidare progression. En sådan spridning i effektivitetsindikatorer är förknippad med de biologiska egenskaperna hos patologiska processer i endometriet och kräver en sökning efter nya prognostiska markörer. Metylering av ESR-genen kan vara en biologisk markör som bestämmer aggressiviteten hos den patologiska processen i endometriet och effekten av behandlingen. Dessutom har tumören i 15-40% av fallen av endometriecancer hög genetisk instabilitet, vilket avslöjas av resultatet av analysen av mikrosatellitmarkörer - mikrosatellitinstabilitet (MSI+). Detta innebär att gener för DNA-reparationsenzymer kan vara muterade. Det antas att MSI utvecklas vid benign endometriepatologi och bidrar till sjukdomsprogressionen, vilket kräver ytterligare studier.

Att fastställa sambandet mellan effektiviteten av behandlingen av atypisk endometriehyperplasi och den underliggande molekylära skadan öppnar således upp möjligheter att identifiera nya markörer för att förbättra resultaten av behandling och förebyggande av endometriecancer.

Syftet med studien var att undersöka den kliniska effekten, återfallsfrekvensen och progressionen av atypisk endometriehyperplasi med hormonbehandling hos patienter beroende på ålder, förekomst av MSI och metylering av ESR-genen.

Totalt 67 patienter med atypisk endometriehyperplasi i åldern 35 till 69 år undersöktes, medelåldern var 55,7 ± 5,3 år. Patienterna delades in i 3 grupper: grupp 1 - patienter med MSI (n = 15); grupp 2 - patienter med metylering av ESR-genen (n = 22), grupp 3 - patienter med MSI och metylering av ESR-genen (n = 10). Kontrollgruppen bestod av 20 patienter med AGE utan de studerade genrubbningarna. Diagnosen verifierades i samtliga fall morfologiskt efter diagnostisk skrapning och/eller hysteroskopi med riktad biopsi. Histologisk undersökning av vävnader utfördes i enlighet med standardteknik.

Hos alla patienter studerades närvaron av MSI+ och metylering av ESR-genen i vävnaden med hjälp av polymeraskedjereaktionsmetoden. Efter att DNA isolerats från vävnaden (hyperplastiskt endometrium) detekterades metylering av promotorregionen av ESR-genen med hjälp av fenolmetoden, för vilken DNA behandlades med metylkänsliga restriktionsenzymer. Närvaron av MSI+ genomet bestämdes med hjälp av markörerna BAT 25 och BAT 26. Studierna genomfördes i Virola-laboratoriet vid Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education. Alla patienter genomgick hormonbehandling enligt schemat i Ukrainas hälsovårdsministeriums protokoll daterat 31.12.2004, nr 676. Effektiviteten av hormonbehandling bedömdes utifrån frekvensen av besvär, återfall och sjukdomsprogression. Data som erhölls som ett resultat av studien bearbetades med hjälp av allmänt accepterade metoder för variationsstatistik med hjälp av χ2-kriteriet.

De erhållna uppgifterna om den kliniska effekten av hormonbehandling hos reproduktiva och perimenopausala patienter med atypisk endometriehyperplasi beroende på förekomsten av MSI+ och ESR-genmetylering visade att frekvensen av acyklisk blodig flytning före behandling var ungefär densamma i procent oavsett förekomsten av mikrosatellitinstabilitet, epigenetisk störning i ESR-genen eller båda typerna av genetiska störningar hos patienterna. Efter 3 månaders behandling minskade frekvensen av acyklisk blodig flytning i kontrollgruppen av patienter och vid förekomst av båda typerna av störningar med 1,5 gånger, vid förekomst av MSI+ hos kvinnor - med 1,25 gånger och i gruppen med ESR-genmetylering - med 1,4 gånger. Efter avslutad behandling upptäcktes det analyserade symtomet mycket mer sällan, och den största kliniska effekten noterades i kontrollgruppen av patienter (frekvensen av besvär minskade med 6 gånger). I andra patientgrupper minskade frekvensen av acyklisk blodig flytning i mindre utsträckning och berodde på typen av genetiska förändringar. Den bästa kliniska effekten uppnåddes hos patienter med epigenetiska störningar i ESR-genen (frekvensen av besvär minskade med 3,5 gånger), och den sämsta - i gruppen patienter med en kombination av MSI+ fenotypen och nedsatt uttryck av ESR-genen (frekvensen av besvär minskade med 1,5 gånger).

Före behandlingsstart skilde sig frekvensen av pre- och postmenstruell blödning initialt åt i de analyserade grupperna: blödning förekom minst ofta i patientgruppen med båda typerna av genetiska sjukdomar (30 %) och oftare hos patienter med metylering av ESR-genen (45 % av fallen).

Interimsanalys av behandlingens effektivitet visade tydlig positiv dynamik i alla patientgrupper. Efter avslutad behandling erhölls bäst effekt i kontrollgruppen och grupp 2 - frekvensen av besvär minskade med 8 respektive 5 gånger. Behandlingseffektiviteten hos patienter med mikrosatellitinstabilitet (grupp 1) eller båda typerna av genetiska sjukdomar (grupp 3) var lägre (frekvensen av besvär minskade med 3 gånger).

Frekvensen av menorragi före behandling varierade från 33,3 % hos patienter med MSI+ fenotyp till 50 % hos patienter i kontrollgruppen. Effekten av behandlingen efter 3 månader observerades i alla patientgrupper (från 1,25 gånger vid MSI+ fenotyp till 2,5 gånger i kontrollgruppen). Efter avslutad behandling minskade frekvensen av menorragi signifikant, men fluktuationerna i effektivitet var också signifikanta. Den största effekten noterades i kontrollgruppen och hos patienter i grupp 1 (frekvensen av menorragi minskade med 10 respektive 5 gånger).

Före behandlingen observerades smärta i nedre delen av buken i samband med menstruation i 20–31,8 % av fallen. Interimsanalys av behandlingens effektivitet visade positiv dynamik i alla patientgrupper, förutom patienter med MSI+. Samtidigt, efter 6 månader, noterades behandlingseffektivitet i alla grupper: frekvensen av besvär minskade i kontrollgruppen med 5 gånger; i gruppen med epigenetisk störning i ESR-genen - med 3,5 gånger; och hos patienter med MSI+ och med båda typerna av genetiska störningar försvann smärtan i nedre delen av buken i samband med menstruation.

Smärta i nedre delen av buken som inte var associerad med menstruation var mindre vanligt än vid menstruation, och dess frekvens varierade från 13,3 % (grupp 1) till 20,0 % (grupp 3). Utvärdering av behandlingsresultaten 3 månader efter behandlingsstart visade ett positivt resultat i alla patientgrupper, förutom för patienter med en kombination av MSI+ med metylering av ESR-genen. Efter avslutad behandling noterades dess effektivitet i alla patientgrupper och kännetecknades av att smärta i nedre delen av buken som inte var associerad med menstruation försvann, med undantag för patienter med en dysfunktion av ESR-genen, hos vilka frekvensen av detta symtom minskade med 3 gånger.

Den genomförda analysen av den kliniska effekten av hormonbehandling hos patienter i reproduktiv och perimenopausal ålder med atypisk endometriehyperplasi, beroende på förekomsten av MSI+ och dysfunktion i ESR-genen, gjorde det möjligt för oss att fastställa ett antal trender. För det första hade de flesta patienter i alla grupper en liknande frekvens av besvär före behandlingsstart. Skillnaderna bestod i frekvensen av menorragi och, i mindre utsträckning, smärta i nedre buken. Dessa symtom berodde dock inte på de analyserade genetiska sjukdomarna. För det andra visade analysen av behandlingseffektiviteten, som utfördes efter 3 månader, att det i detta skede finns en tydlig tendens att minska frekvensen av typiska symtom. Denna trend kvarstår under de följande behandlingsmånaderna. Därför är den mellanliggande analysen av behandlingseffektiviteten ett viktigt steg i behandlingen, vilket måste utföras för att bestämma och korrigera ytterligare taktik. För det tredje, hos patienter i reproduktiv och perimenopausal ålder med atypisk endometriehyperplasi, var behandlingseffektiviteten olika i de analyserade grupperna. Den största minskningen av sjukdomssymtomfrekvensen observerades i kontrollgruppen av patienter, och i de andra grupperna var effektiviteten 1,5–3 gånger lägre och berodde även på typen av genetisk sjukdom. Således observerades den minsta minskningen av symtomfrekvensen i gruppen patienter med en kombination av mikrosatellitinstabilitet i genomet med en kränkning av uttrycket av ESR-genen.

Patienter i reproduktiv ålder, oavsett förekomst av MSI+ och metylering av ESR-genen, hade bättre behandlingsresultat.

Analysen av behandlingseffektiviteten hos patienter i reproduktiv ålder visar att det inte förekom några återfall i kontrollgruppen. Förekomsten av epigenetisk störning i ESR-genen hos patienterna försämrade behandlingsresultaten, och i 28,6 % av fallen noterades ett återfall av atypisk endometriehyperplasi. De sämsta resultaten registrerades i gruppen patienter med MSI+ fenotyp, och i fallet med en kombination av mikrosatellitinstabilitet i genomet med nedsatt funktion av ESR-genen hos patienterna uppnåddes något bättre indikatorer. Det är felaktigt att tala om tillförlitligheten hos de erhållna resultaten på grund av det lilla antalet patienter med mikrosatellitinstabilitet i genomet eller en kombination av MSI+ med metylering av ESR-genen. I allmänhet är dock en signifikant minskning av hormonbehandlingens effektivitet karakteristisk för kvinnor i denna åldersperiod, med utvecklingen av genetiska störningar.

Perimenopausala patienter svarade sämre på behandlingsmetoderna. Således var återfallsfrekvensen av atypisk endometriehyperplasi i kontrollgruppen 22,2 %. Utvecklingen av genetiska sjukdomar hos kvinnor åtföljdes av en signifikant minskning av behandlingens effektivitet. Signifikant sämre resultat jämfört med kontrollgruppen erhölls i patientgrupper med mikrosatellitinstabilitet i genomet (60,0 % av återfallsfallen, p < 0,05) och med en kombination av MSI+ med metylering av ESR-genen (66,7 % av återfallsfallen, p < 0,01). Hos patienter med nedsatt uttryck av ESR-genen var behandlingsresultaten 2,3 gånger sämre än i kontrollgruppen (p > 0,05). Särdragen hos kvinnor i denna åldersgrupp inkluderar inte bara en signifikant skillnad i frekvensen av återfall av atypisk endometriehyperplasi beroende på genetiska faktorer, utan också deras signifikanta andel - i mer än hälften av observationsfallen noterades återfall och progression av atypisk hyperplasi till endometriecancer.

Antalet patienter med atypisk endometriehyperplasi i klimakteriet i de analyserade grupperna var litet, vilket inte tillåter oss att uttala oss om resultatens tillförlitlighet. De trender som identifierats i denna åldersgrupp sammanfaller dock med resultaten som erhölls hos patienter i andra åldersgrupper. I detta avseende har vi större skäl att tala om förekomsten av en korrelation mellan frekvensen av återfall och genetiska sjukdomar. I synnerhet i kontrollgruppen var frekvensen av återfall av atypisk endometriehyperplasi den lägsta. De sämsta resultaten erhölls i grupper av patienter med MSI+ fenotyp och i fallet med en kombination av mikrosatellitinstabilitet med epigenetisk sjukdom i ESR-genen. Behandlingsresultaten för patienter med metylering av ESR-genen var dubbelt så höga som i kontrollgruppen.

Den genomförda analysen indikerar således signifikanta variationer i incidensen av återfall och sjukdomsprogressioner hos patienter med atypisk endometriehyperplasi, medan behandlingsresultaten beror på ålder och förekomsten av MSI+ och/eller ESR-genmetylering hos patienten. De bästa behandlingsresultaten erhölls hos kvinnor i reproduktiv ålder. Incidensen av återfall och sjukdomsprogressioner hos patienter ökade med åldern. Förekomsten av mikrosatellitinstabilitet i genomet, epigenetisk störning i ESR-genen eller en kombination av dessa hos patienter minskar dock behandlingens effektivitet. Ett sådant beroende observeras hos kvinnor i alla åldersgrupper och har ett tydligt samband med typen av störning. I synnerhet leder nedsatt uttryck av ESR-genen till en tillförlitlig ökning av incidensen av återfall av atypisk endometriehyperplasi (3 gånger jämfört med kontrollgruppen, p < 0,01). Diagnos av mikrosatellitinstabilitet i genomet hos patienter åtföljs av en ännu större (1,4 gånger jämfört med patienter med metylering av ESR-genen) ökning av antalet återfall och sjukdomsprogressioner. Kombinationen av MSI+ och ESR-genmetylering hos patienter minskade behandlingseffektiviteten något jämfört med patientgruppen med endast mikrosatellitinstabilitet i genomet (70,0 respektive 66,6 % återfall). De erhållna uppgifterna indikerar att förekomsten av en genetisk sjukdom i form av MSI+, ESR-genmetylering eller en kombination av dessa hos patienter med atypisk endometriehyperplasi minskar effektiviteten av standardhormonbehandling mångfalt. En sådan minskning av behandlingseffektiviteten kan enligt vår mening bero på följande aspekt. Ovanstående genetiska sjukdomar påverkar inte bara utvecklingen och effektiviteten av behandlingen av atypisk hyperplasi, utan är också faktorer i utvecklingen av endometriehyperplasi utan atypi till atypisk och sedan till karcinom.

Den genomförda forskningen låter oss dra följande slutsatser.

Förekomsten av mikrosatellitinstabilitet i genomet, metylering av ESR-genen eller en kombination av dessa hos patienter med atypisk endometriehyperplasi har inga karakteristiska kliniska manifestationer.
En minskning av frekvensen och svårighetsgraden av kliniska manifestationer av atypisk endometriehyperplasi under hormonbehandling kan användas som ett hjälpkriterium för att bedöma dess effektivitet.

Oavsett patienternas ålder minskar effekten av standardhormonbehandling för atypisk endometriehyperplasi avsevärt när patienter diagnostiseras med MSI+, ESR-genmetylering eller en kombination av båda.

Den höga frekvensen av återfall och progressioner av atypisk endometriehyperplasi vid användning av hormonbehandling hos patienter med MSI+ eller en kombination av MSI+ med metylering av ESR-genen kräver snabb korrigering av behandlingen eller användning av mer radikala behandlingsmetoder.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Användning av hormonbehandling för atypisk endometriehyperplasi hos patienter med mikrosatellitinstabilitet och metylering av esr-genen // International Medical Journal - Nr 4 - 2012