Antifosfolipidsyndrom - Behandling

Följande huvudinriktningar för läkemedelsbehandling av antifosfolipidsyndrom beskrivs i världslitteraturen:

• glukokortikoider i kombination med antikoagulantia och trombocythämmande medel;
• administrering av glukokortikoider tillsammans med acetylsalicylsyra;
• korrigering av hemostassystemet med antikoagulantia och trombocythämmande medel;
• monoterapi med acetylsalicylsyra;
• natriumheparin i monoterapi;
• höga doser av intravenösa immunglobuliner.

Enligt vissa forskare förbättrar användningen av prednisolon tillsammans med acetylsalicylsyra graviditetsutfallet hos patienter med antifosfolipidsyndrom. Andra författare pekar på ett stort antal komplikationer från glukokortikoidbehandling - steroidsår, graviditetsdiabetes mellitus, osteoporos etc. Det bör noteras att ovanstående biverkningar observeras vid användning av höga doser prednisolon - upp till 60 mg/dag.

En studie utförd av F. Cowchock (1992) visade effektiviteten av lågdosbehandling med acetylsalicylsyra i kombination med natriumheparin i en grupp och prednisolon (40 mg/dag) i en annan grupp. Andelen livskraftiga barn som föddes var ungefär densamma – cirka 75 %, men fler komplikationer noterades i gruppen som tog prednisolon.

Det har fastställts att behandling med antikoagulantia och trombocythämmande medel i kombination (natriumheparin i en dos av 10 000 IE/dag + acetylsalicylsyra i en dos av 75 mg/dag) är mer effektiv än monoterapi med acetylsalicylsyra - 71 respektive 42 % av livskraftiga födslar.

Utan terapi observeras födelsen av livskraftiga barn endast i 6% av fallen.

Under senare år har utländska författare försökt dela in patienter med antifosfolipidsyndrom i grupper baserat på anamnestiska data med efterföljande förskrivning av behandlingsregimer.

Således är det för kvinnor med klassiskt antifosfolipidsyndrom med en anamnes på trombos nödvändigt att förskriva heparinbehandling från tidigt skede av graviditeten (från det ögonblick då ägget visualiseras) under kontroll av koagulationstester, såväl som acetylsalicylsyra (81–100 mg/dag), ett kombinationsläkemedel som innehåller kalcium och kolekalciferol.

Vid preeklampsi i anamnesen används, utöver antikoagulantia och trombocythämmande behandling, intravenösa immunglobuliner i en dos av 400 mg/kg i 5 dagar varje månad (denna metod används inte i vårt land).

Vid fosterförlust utan anamnes på vaskulär trombos används antikoagulantia och trombocythämmande behandling i låga underhållsdoser (acetylsalicylsyra upp till 100 mg/dag, natriumheparin i en dos av 10 000 IE/dag, lågmolekylära hepariner i profylaktiska doser).

Cirkulation av ACL även vid höga titrar utan anamnes på trombos och missfall kräver inte läkemedelsbehandling; endast observation är indicerad.

Ett schema för att behandla patienter med antifosfolipidsyndrom har utvecklats och tillämpas.

• Lågdos glukokortikoidbehandling - 5–15 mg/dag i form av prednisolon.
• Korrigering av hemostatiska störningar med trombocythämmande medel och antikoagulantia.
• Förebyggande av placentainsufficiens.
• Förebyggande av reaktivering av virusinfektion hos bärare av herpes simplexvirus typ II och cytomegalovirus.
• Behandling av placentainsufficiens.
• Terapeutisk plasmaferes enligt indikationer.

För närvarande anses användning av höga doser glukokortikoider (40–60 mg/dag) vara oberättigad på grund av den höga risken för biverkningar. Vi använder glukokortikoidbehandling i låga och medelhöga doser (5–15 mg i form av prednisolon) under hela graviditeten och 10–15 dagar efter förlossningen, följt av gradvis utsättning.

Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt korrigering av hemostatiska vaskulära och trombocytrelaterade störningar samt mikrocirkulationsrubbningar. Vid trombocythyperfunktion är användning av dipyridamol (75-150 mg dagligen) mest patogenetiskt motiverad. Läkemedlet förbättrar uteroplacentalt och fetoplacentalt blodflöde, och lindrar återfall av morfofunktionella störningar i moderkakan. Dessutom är dipyridamol ett av få trombocythämmande medel som är tillåtna för användning i tidig graviditet. Övervakning av hemostatiska parametrar utförs varannan vecka, under valet av behandling - enligt indikationer.

Som ett alternativ är användning av acetylsalicylsyra (81–100 mg/dag) acceptabel.

I fall där patologisk trombocytaktivitet kombineras med hyperkoagulation i plasmalänken och uppkomsten av markörer för intravaskulär blodkoagulation, är tidig användning av små doser natriumheparin (5000 U 2-3 gånger per dag subkutant) patogenetiskt motiverad. Heparinbehandlingens varaktighet avgör svårighetsgraden av hemostasrubbningar. Administrering av små doser acetylsalicylsyra (81-100 mg/dag) bidrar till att förstärka heparins effekt och förhindrar utveckling av hyperkoagulation. Användningen av lågmolekylära hepariner är fortfarande en av de viktigaste metoderna för patogenetisk behandling av antifosfolipidsyndrom.

Vid användning av hepariner med låg molekylvikt utvecklas en sådan formidabel komplikation som heparininducerad trombocytopeni, associerad med ett immunsvar mot bildandet av ett heparin-antiheparinfaktorkomplex av blodplättar, mycket mindre ofta.

Lågmolekylära hepariner är mindre benägna att orsaka osteoporos även vid långvarig användning, vilket gör deras användning under graviditet säkrare och mer motiverad.

För att förebygga osteoporos förskrivs kalciumpreparat - 1500 mg/dag kalciumkarbonat i kombination med kolekalciferol.

Lågmolekylära hepariner orsakar hemorragiska komplikationer mer sällan än natriumheparin, och dessa komplikationer är mindre farliga. Infiltration och smärta, hematom, vanliga vid natriumheparininjektioner, är betydligt mindre uttalade vid användning av lågmolekylära hepariner, så patienterna tolererar dem bättre, vilket möjliggör långvarig användning av läkemedlen.

Till skillnad från konventionellt natriumheparin stimulerar eller förbättrar lågmolekylära hepariner som regel inte trombocytaggregationen, utan tvärtom försvagar den, vilket gör deras användning att föredra för att förebygga trombos.

Lågmolekylära hepariner har behållit natriumheparins positiva egenskaper. Det är oerhört viktigt att de inte penetrerar placentabarriären och kan användas för förebyggande och behandling hos gravida kvinnor utan några negativa konsekvenser för foster och nyfödd.

De huvudsakliga läkemedlen som används inom obstetrisk praxis är enoxaparinnatrium, dalteparinnatrium och nadroparinkalcium. För terapeutiska ändamål är det motiverat att använda läkemedlen 2 gånger om dagen, eftersom deras halveringstid är upp till 4 timmar, men effekten av läkemedlen varar i upp till 24 timmar. Användning av lågmolekylära hepariner i låga doser kräver inte lika strikt hemostaskontroll som vid användning av natriumheparin. Doser av läkemedel:

• enoxaparinnatrium - profylaktisk dos 20–40 mg en gång dagligen, terapeutisk - 1 mg/kg kroppsvikt (fördelning av den dagliga dosen i 1 eller 2 subkutana injektioner);
• dalteparinnatrium - 2500–5000 IE 1–2 gånger per dag eller 50 IE/kg kroppsvikt;
• nadroparin kalcium - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IE) 1-2 gånger per dag, den terapeutiska dosen är 0,01 ml (95 IE) / kg 2 gånger per dag. Kombinationsbehandling med glukokortikoider, immunoglobuliner, antikoagulantia och trombocythämmande medel leder dock inte alltid till önskat resultat på grund av möjlig utveckling av läkemedelsintolerans, otillräcklig effektivitet hos de använda doserna, samt på grund av förekomsten av biverkningar. Dessutom finns det en kategori patienter som är resistenta mot läkemedelsbehandling.

Plasmaferes har ett antal specifika effekter. Det främjar avgiftning, korrigering av blodets reologiska egenskaper, immunkorrigering och ökad känslighet för endogena och medicinska substanser. Detta skapar förutsättningar för dess användning hos patienter med antifosfolipidsyndrom.

Användning av plasmaferes utanför graviditeten gör det möjligt att minska aktiviteten hos den autoimmuna processen, normalisera hemostatiska störningar före graviditetsperioden, eftersom graviditet blir ett kritiskt ögonblick för förloppet av antifosfolipidsyndrom på grund av utvecklingen av hyperkoagulation hos dessa patienter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikationer för plasmaferes under graviditet

• hög aktivitet i den autoimmuna processen;
• hyperkoagulation som en manifestation av kroniskt disseminerat intravaskulärt koagulationssyndrom, vilket inte motsvarar graviditetsåldern och inte kan korrigeras med läkemedel;
• allergiska reaktioner på administrering av antikoagulantia och trombocythämmande medel;
• aktivering av bakteriell-viral infektion (korioamnionit) under graviditet som svar på de använda glukokortikoiderna;
• försämring av kronisk gastrit och/eller magsår, duodenalsår, som kräver en minskning av glukokortikoiddoser eller utsättning av immunsuppressiv behandling.

Plasmaferestekniken innefattar exfusion av 30 % av den cirkulerande plasmavolymen under en session, vilket är 600–900 ml. Plasmasubstitution utförs med kolloidala och kristalloida lösningar. Förhållandet mellan volymen av borttagen plasma och volymen av plasmasubstitutionslösningar är 1:1 utanför graviditeten och 1:1,2 under graviditeten med 100 ml 10 % albuminlösning. Plasmaferes har blivit en effektiv metod för att behandla patienter med antifosfolipidsyndrom och kan användas i kombination med andra läkemedel.

I vissa fall, särskilt hos virusbärare, kan långvarig användning av glukokortikoider orsaka korioamnionit, vilket negativt påverkar graviditetsförloppet och leder till infektion hos fostret. För att förhindra aktivering av kronisk infektion används intravenös droppadministrering av normalt humant immunglobulin i en dos av 25 ml varannan dag tre gånger under varje trimester av graviditeten eller en 10% lösning av immunglobulin (γ-globulin) i en dos av 5 g med intervall om 1–2 dagar, 2 administreringar per kur.

Undersökning och läkemedelsberedning av patienter med antifosfolipidsyndrom bör utföras före graviditet. Undersökningen börjar med att samla in anamnes, med uppmärksamhet på missfall i olika stadier av graviditeten, utveckling av gestos, fosterhypotrofi, placentainsufficiens, trombos på olika lokalisationer. Nästa steg är bestämning av förekomst av lupusantikoagulantia, LAC och hemostaskontroll. Vid positivt test för lupusantikoagulantia och förekomst av LAC bör undersökningen upprepas med 6-8 veckors intervall. Under denna tid bör undersökning och behandling av sexuellt överförbara infektioner utföras, samt en omfattande undersökning, inklusive hormonprofil, HSG, ultraljud, genetisk rådgivning. Vid upprepade positiva tester för lupusantikoagulantia och förändringar i hemostasiogramparametrarna bör behandlingen påbörjas utanför graviditeten. Terapin väljs individuellt beroende på aktiviteten i den autoimmuna processen och inkluderar trombocythämmande medel, antikoagulantia, glukokortikoider och, vid behov, terapeutisk plasmaferes utanför graviditeten.

Indikationer för samråd med andra specialister

Förlossningsläkare och gynekologer behandlar patienter med trombos i anamnesen tillsammans med kärlkirurger. Vid venös trombos efter förlossningen avgörs frågan om att ersätta direkta antikoagulantia (natriumheparin) med indirekta (vitamin K-antagonist - warfarin) och varaktigheten av antitrombotisk behandling tillsammans med en kärlkirurg. Vid trombos i hjärnkärlen, leversvikt (leverventrombos - Budd-Chiari syndrom), trombos i mesenterikärlen (intestinal nekros, peritonit), nefrotiskt syndrom, njursvikt, trombos i näthinneartärerna är konsultationer med neurolog, hepatolog, nefrolog, kirurg, reumatolog, ögonläkare etc. nödvändiga.

Kirurgisk behandling av antifosfolipidsyndrom

Behovet av kirurgisk behandling uppstår vid trombos under graviditet och efter förlossningen. Frågan om behovet av kirurgisk behandling, inklusive installation av ett cavafilter för att förhindra lungemboli, avgörs gemensamt med kärlkirurger.

Graviditetshantering

• Från de tidiga stadierna av graviditeten övervakas aktiviteten hos den autoimmuna processen, inklusive bestämning av lupusantikoagulantia, antifosfolipidantikroppar, antikardiolipinantikroppar och hemostaskontroll med individuellt val av doser av antikoagulantia, trombocythämmande och glukokortikoidläkemedel.
• Vid behandling med antikoagulantia krävs ett kliniskt blodprov med trombocytantal varje vecka under de första 3 veckorna för snabb diagnos av trombocytopeni, och därefter minst en gång varannan vecka.
• Ultraljudsfetometri utförs för att övervaka fostrets tillväxt- och utvecklingshastighet; från och med graviditetsvecka 16 utförs fetometri med 3–4 veckors intervall för att övervaka fostrets tillväxthastighet och mängden fostervätska.
• Under graviditetens andra trimester utförs undersökning och behandling av sexuellt överförbara infektioner, och livmoderhalsens tillstånd övervakas.
• Under andra och tredje trimestern undersöks lever- och njurfunktioner: bedömning av förekomst av proteinuri, kreatininnivåer, urea, enzymer - alaninaminotransferas, aspartataminotransferas.
• Ultraljudsdoppler används för snabb diagnos och behandling av manifestationer av placentainsufficiens, samt för att bedöma behandlingens effektivitet.
• CTG från 33–34:e graviditetsveckan används för att bedöma fostrets tillstånd och välja tidpunkt och förlossningsmetod.
• Under förlossningen är noggrann hjärtövervakning nödvändig på grund av kronisk intrauterin fosterhypoxi av varierande svårighetsgrad och möjligheten att utveckla akut intrauterin fosterhypoxi mot dess bakgrund, samt på grund av den ökade risken för lossning av en normalt placerad placenta.
• Tillståndet hos mödrar i födseln övervakas, eftersom risken för tromboemboliska komplikationer ökar under postpartumperioden. Glukokortikoidbehandling fortsätter i 2 veckor efter förlossningen med gradvis utsättning.
• Hemostassystemet övervakas omedelbart före förlossningen, under förlossningen och på 3:e till 5:e dagen efter förlossningen. Vid svår hyperkoagulation är det nödvändigt att förskriva natriumheparin 10–15 tusen U/dag subkutant i 10 dagar, acetylsalicylsyra upp till 100 mg/dag i 1 månad. Hos patienter som får trombocythämmande medel och antikoagulantia hämmas laktationen. Vid kortvariga förändringar i hemostassystemet som svarar på läkemedelsbehandling kan amning skjutas upp under behandlingens gång samtidigt som laktationen bibehålls.

Patientutbildning

Om patienten diagnostiseras med antifosfolipidsyndrom bör hon informeras om behovet av behandling under graviditet och övervakning av fostret. Om tecken på venös trombos i benkärlen uppstår - rodnad, svullnad, smärta längs venerna - bör du omedelbart kontakta en läkare.

Vidare hantering av patienten

Patienter med antifosfolipidsyndrom med vaskulära tromboser behöver hemostaskontroll och observation av en kärlkirurg och reumatolog även efter graviditetens slut. Frågan om lämpligheten och varaktigheten av behandling med antikoagulantia och trombocythämmande medel (inklusive acetylsalicylsyra och warfarin) avgörs individuellt.