Amyloidos och njurskada: orsaker och patogenes

Basen på vävnadsavlagringar av amyloid är amyloidfibriller - speciella proteinstrukturer med en diameter av 5-10 nm och en längd på upp till 800 nm, bestående av 2 eller flera parallella filament. Proteinunderenheterna av amyloidfibriller karakteriseras av en speciell rumsorientering av molekylen-en tvärgående P-viktsformning. Det bestämmer de inneboende amyloida tinctoriala och optiska egenskaperna. De mest specifika av dessa är egenskapen för dubbelbrytning av strålen med mikroskopi av färgade Kongo-röda preparat i polariserat ljus, vilket ger en äppelgrön glöd. Identifieringen av denna egenskap är grunden för diagnosen amyloidos.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenes av amyloidos

Trots skillnaden i de typer av amyloid proteinbildningsmekanismerna för amyloidos är likartade. Den viktigaste förutsättningen för utvecklingen av sjukdomen - närvaron av specifika, ofta höga halter av amyloidogena föregångare. Utseendet eller amplifiering amyloidogena kan bero på den molekylära heterogeniteten hos prekursorproteiner (variant transtyretin, lätt kedja aminosyrasubstitutioner, olika isotyper SAA protein) och som ett resultat, cirkulation av proteinvarianter med förbättrad generell hydrofobicitet av molekylen och den brutna förhållandet av ytan molekylära laddningar, vilket leder till instabilitet av proteinmolekylen och främjar dess aggregation till amyloidfibriller. Dessa mekanismer är speciellt tydligt spåras t ex proteiner, vars funktion lies förändringar behöver fysiologisk konformation. Sålunda, nästan alla apolipoproteiner, är den sekundära strukturen bildas i processen för translokation av kolesterol genom kärlväggen för att vara inblandade i patogenesen för olika former av amyloidos.

I det sista skedet av amyloidogenes interagerar amyloidproteinet med blodplasmakroteiner och glykosaminoglykanvävnader. Amyloidavsättningar innefattar serumamyloid P-komponent, heparansulfater och dermatan-sulfater av den interstitiella glykocalyxen. Ytterligare strukturella egenskaper har också värde och fysikalisk-kemiska egenskaper hos den extracellulära matrisen, som är sammansatt amyloidfibriller (t.ex. Kan ett lågt pH bidrar till renal interstitium aggregering negativt laddade proteiner). I praktiken, välkända experimentella amyloidos förmåga amyloidmassor suspension som erhölls från djurvävnader påverkas amyloid när de administreras för att framkalla dess friska djur (amiloiduskoryayuschaya substans). Förmågan av amyloid i transmissionen är också känd i klinisk praxis - hos patienter med ATTR-amyloidos: trots upphörandet av cirkulationen av onormal transtyretin efter transplantation av frisk lever, fortsätter tillväxten av massan av amyloidavlagringar i hjärtat på grund av infångning av den normala, omodifierade transtyretin. En särskild form av infektiös amyloidos är hjärnskada i prionsjukdomar. Många former av amyloidos gemensamt är att de förekommer i äldre och ålderdom (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Detta indikerar närvaron av åldersstruktur evolution mekanismer av ett antal proteiner i uppåt amyloidogena och amyloidos kan anses vara en av de modeller av åldrande.

Egenskaper hos huvudtyperna av amyloidos

Eftersom P-ark-konfiguration amyloidfibriller associerade motstånd mot proteolytiska enzymer av den extracellulära matrisen, vilket gör det en signifikant ackumulering med progressiv förstörelse av det påverkade organet, och förlust av dess funktion. Trots heterogeniteten av amyloidfibriller (glykoproteiner), bland amyloidogeniska faktorer som leder rollkallas konforma labilitet amyloid prekursorproteiner är specifika för varje typ av amyloidos, vid vilken halten av fibrill når 80%.

Bland andra proteiner av amyloid är den så kallade amyloid-P-komponenten ett derivat av det akutfasprotein som syntetiseras av levern, som strukturellt liknar det C-reaktiva proteinet, av särskild betydelse. Förmågan att hämma cellulär vidhäftning förklarar involveringen av amyloid P-protein vid begränsning av det inflammatoriska svaret och blockerande autoimmunitet. I amyloidkompositionen skyddar P-komponenten fibrillerna från enzymatisk destruktion av amyloid-makrofagmakrofager. Beroende på huvudproteinet, som ingår i amyloidfibriller, utmärks flera typer av amyloidos.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidos

Denna grupp innefattar reaktiv (sekundär) amyloidos; oftast det orsakar - reumatoid artrit (30-50%), kronisk varig destruktiv sjukdom (osteomyelit, bronkiektasi), inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit, Crohns sjukdom), tuberkulos, tumör (vanligen lymfom och njurcellscancer). K AA amyloidos inkluderar även vid kriopirinopatiyah amyloidos (t ex Muckle-Wells syndrom - familjär periodisk feber kopplat med urtikaria och dövhet) periodisk sjukdom.

Periodisk sjukdom (familjär medelhavsfeber) - en sjukdom med autosomalt recessivt mode arv som härrör från invånarna i Medelhavet: judarna armenierna, åtminstone araber, turkar, och folket i Grekland, Italien, kust Nordafrika. Kännetecknas av återkommande attacker av aseptisk serozity (peritonit, lungsäcksinflammation, synovit), manifesteras genom smärta i buken, bröstet, leder i kombination med feber i 20-40% av fallen leder till utveckling av amyloidos. Antagandet av den periodiska sjukdomens ärftliga karaktär var baserad på lesionens etniska karaktär, familjesjukan och sjukdomsuppkomsten från barndomen. Det genetiska konceptet för sjukdomen bekräftades 1997 när MEFV-genen (Mediterranian Fever) identifierades på den korta armen av kromosom 16. MEFV-genen, uttryckt huvudsakligen av neutrofiler, kodar syntesen av pyrinproteinet (marenostrino). Enligt moderna idéer är pirinen huvudregulatorn för neutrofilernas inflammatoriska respons. Det finns mer än 20 mutationer av pyringenen som är associerade med utvecklingen av den periodiska sjukdomen. Dessa mutationer leder till syntesen av ett defekt protein och i slutändan till en överträdelse av kontrollen av inflammation av neutrofiler, bevarandet av deras konstanta pro-inflammatoriska potential.

Kommunikation ärftlig kronisk inflammatorisk sjukdom och komplicerar dess AA amyloidos har lett till hypotesen om en genetisk predisposition för amyloidos i periodiska sjukdom. Begreppet den ärftliga av sjukdomens natur amyloidos funnits under lång tid, trots det faktum att det motsägs en syster med sekundär amyloidos ultrastrukturen av amyloid (AA-protein), vilket gör det möjligt att tillskriva amyloidos i periodisk sjukdomen till reaktiv, utvecklas som en följd av återkommande aseptisk inflammation. Endast upptäckten av en gen på kromosom 11, SAA, och identifieringen av dess mutation får vederlägga hypotesen om en gemensam genetisk karaktär återkommande sjukdom och amyloidos, och erkänna den sekundära karaktär senare.

AA-amyloid bildas från serumproteinprekursorns SAA-akutfasprotein, som normalt syntetiseras av hepatocyter, neutrofiler och fibroblaster i spårmängder. Dess koncentration ökar signifikant under påverkan av interleukiner-1 och -6, TNF-a som svar på inflammation, tumörtillväxt. En ökning av innehållet i SAA i blodet spelar en viktig roll i patogenesen av AA-amyloidos.

Emellertid är endast en hög koncentration av SAA inte tillräcklig för utvecklingen av amyloidos - det är också nödvändigt att prekursorproteinet har amyloidogenicitet. Den humana genotypen kodar för 4 SAA-proteiner, av vilka endast SAAl och SAA2 hör till de akuta fasproteinerna. Utvecklingen av amyloidos hos människor är associerad med deponeringen av SAAl; Det finns 5 isotyper av SAA1, varav 1a / a och 18 isotyper hänför sig till den högsta amyloidogeniciteten. Det slutliga skedet av amyloidogenes - bildandet av amyloidfibriller från prekursorproteinet utförs med ofullständig klyvning av proteaser bundna till ytmembranet av monocyter-makrofager. Efterföljande aggregering av AA-proteinet i amyloidfibriller uppträder också på ytan av makrofager med den aktiva effekten av membranenzymer. Stabilisering av amyloidfibril och en kraftig minskning av lösligheten hos detta makromolekylära komplex beror till stor del på tillsatsen av P-komponenten och interaktion med polysackaridinterstitium.

Med AA-amyloidos finns amyloid i olika organ: njurar, lever, mjälte, binjurar, mag-tarmkanalen. Den kliniska bilden och prognosen bestäms emellertid av njurskada.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidos

Av AL-amyloidos är primära (idiopatisk) amyloidos, och amyloidos associerad med multipelt myelom, i vilken han utvecklar i 7-10% av patienterna. Enligt moderna koncept, är den primära AL-amyloidos och myelom (båda associerade med amyloidos, och kombineras inte med det) betraktas inom ramen för en enda B-lymfocytisk dyskrasier - spridning av onormala kloner av plasmaceller eller B-celler i benmärgen med överskott monoklonal immunoglobulinproduktion , som har amyloidogenicitet. Prekursorproteinet med amyloidos AL-monoklonal överväga ljus kedjiga immunoglobuliner, som kommer från namnet förkortningen L, varvid, när den primära lättkedje amyloidos AA-typ är 3 gånger mer än till typ, till skillnad från multipelt myelom, som kännetecknas av övervägande av lätta kedjor av k-typ. AL-amyloidbildning är av stor betydelse överträdelse proteolys lätta kedjor för att bilda polypeptidfragment som kan aggregering.

AL-amyloidos är en generaliserad process med en primär lesion i hjärtat, njurarna, mag-tarmkanalen, nervsystemet och huden.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidos

ATTR-amyloidos hör till familjamyloid polyneuropati, ärvt i autosomal dominant typ och systemisk senil amyloidos. Proteinprekursorn i denna form av amyloidos är en transthyretin - en komponent i prealbuminmolekylen, som syntetiseras av levern och utför funktionerna i transportproteinet av thyroxin.

Det har fastställts att ärftlig ATTR-amyloidos är resultatet av en mutation i genen som kodar för transthyretin, vilket leder till ersättning av aminosyror i TTR-molekylen. Det finns flera typer av ärftlig amyloid neuropati: portugisiska, svenska, japanska och flera andra. I den mest frekventa varianten familjen (portugisisk) i den 30: e positionen från N-änden av molekylen transtyretin metionin är substituerad med valin, vilket ökar prekursorproteinet och amyloidogena underlättar dess polymerisation till amyloidfibriller. Flera varianter av transthyretin är kända, vilket förklarar mångfalden av kliniska former av ärftlig neuropati.

Kliniskt präglas denna sjukdom av progressiv perifer och vegetativ neuropati, som kombineras med skador på hjärtat, njurarna och andra organ i varierande grad.

Systemisk senil amyloidos utvecklas efter 70 år till följd av åldersrelaterade konformationsförändringar i normalt transthyretin, vilket tydligen ökar amyloidogeniciteten. Målorgan av senil amyloidos är hjärtan, hjärnans kärl och aorta.

[22], [23], [24]

Andra former av amyloidos

För familjeformer av amyloidos innefattar även den mer sällsynta AGel, AFib, ALys, i vilken mutantformerna av gelsolin, fibrinogen, lysozym är respektive amyloidogena.

Med dessa former av amyloidos observerade dominerande njurpåverkan, men för gelsolinovogo amyloidos kännetecknad av kombinationen med mask nefropati korneal dystrofi och perifer neuropati (främst drabbar de kraniala nerverna).

För närvarande är mer än 20 amyloidogena progenitorproteiner och därmed kliniska former av amyloidos kända. Således är AP-amyloid den morfologiska grunden för Alzheimers sjukdom, AIAPP-amyloid-typ 2-diabetes, men för dessa former av amyloidos har njurskador vanligtvis inte någon signifikant klinisk betydelse.

AP ₂ M-amyloidos (förknippad med kronisk hemodialys) har stor betydelse vid nefrologisk praxis. Prekursorproteinet i denna form av amyloidos, beta ₂ mikroglobulin, som normalt är närvarande i blod, urin, spinal- och synoviala vätskor. Med normal njurefunktion är koncentrationen i blodet 1-2 mg / l. Detta protein filtreras i njurens glomerulus och metaboliseras efter reabsorption i proximal tubulär. Hos patienter med kronisk njursvikt måste koncentrationen av beta ₂ mikroglobulin i blodet ökar, korrelerade med innehållet av kreatinin, men de maximala värden (i 20-70 gånger högre än normalt), når det för några år med regelbunden hemodialys. Eftersom beta ₂ mikroglobulin inte tas bort under förfarandet, att det finns förutsättningar för utvecklingen av amyloidos efter 7 år av behandling, och mycket mer. Hos patienter äldre än 60 år utvecklas dialyserad amyloidos snabbare. I tillägg till höga koncentrationer av prekursorproteinet i patogenesen av dialys amyloidos spelar en viktig roll, och andra faktorer. Amyloidogeniska beta ₂ mikroglobulin ökar från ofullständig proteolys associerad med verkan av cytokiner (interleukin-1 och -6, TNF-a), vars produkter stimulerar monocyter komponenter dialysatet och ett dialysmembran. Det visade sig att beta- _2- mikroglobulin har en hög kollagenbindande aktivitet, vilket ökar när koncentrationen i blodet ökar. Dessutom visar det affiniteten av beta ₂ mikroglobulin till brosk glykosaminoglykaner, som kan förklara den preferentiella avsättningen av amyloidfibriller i de artikulära vävnader. I denna typ av amyloidos noteras skador på ben och periartikulära vävnader, sällan till kärl.

Klassificering av amyloidos

Hittills var den allmänt accepterade klassificeringen av amyloidos baserad på förekomsten av den sjukdom som orsakade den. Efter att det visades att den heterogenitet på grund av den mångfald av serumamyloid prekursorproteiner, och har ett förhållande av kliniska former av sjukdomen med den typ av dessa proteiner har fastställts amyloidos klassificering baserad på någon typ av biokemisk prekursorproteinet.

Amyloidprotein	Proteinprekursor	Klinisk form av amyloidos
AA	SAA-protein	Sekundär amyloidos vid kroniska inflammatoriska sjukdomar, inklusive periodisk sjukdom och McLean Wells syndrom
AL	Lambda, till-lätta kedjor av immunoglobuliner	Amyloidos i plasmacelldyscrasi är idiopatisk, med myelomsjukdom och Waldenstrom-makroglobulinemi
ATTR	Transtyretin	Familjformer av polyneuropatisk, kardiopatisk och annan amyloidos, systemisk senil amyloidos
Abeta2M	Beta 2- Microglobulin	Dialysamyloidos
Agel	Gelsolin	Finska familjen amyloid polyneuropati
Artikelvy AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropati (typ III, enligt Van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nefropati
Ap	Beta protein	Alzheimers sjukdom, Downs syndrom, ärftliga blödningar i hjärnan med amyloidos (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Sjukdom av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom i Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atriell natriuretisk faktor	Isolerad amyloidos av atrierna
AIAPP	Amylin	Isolerad amyloidos i Langerhansöarna med typ 2-diabetes, insulin-nummer
Acl	Prokalcitonin	Med medullär sköldkörtelcancer
ACys	Cystatin C	Ärftliga blödningar i hjärnan med amyloidos (Island)

Enligt den nuvarande klassificeringen av alla typer av amyloidos förkortas, i vilken den första bokstaven A står för "amyloidos" och senare - förkortat namnet på huvud fibrillära protein amyloid A - amyloidprotein A, L - lätt kedja immunoglobuliner, av TTR - transtyretin, P2M - beta2 mikroglobulin och andra. Ur ett kliniskt perspektiv är det lämpligt att fördela systemiska eller generaliserade och lokala former av amyloidos. Bland systemformerna är de viktigaste AA, AL, ATTR och Abeta ₂ M-amyloidos.

[25], [26], [27], [28]