Amyloidos och njurskada - Orsaker och patogenes

Grunden för amyloidvävnadsavlagringar är amyloidfibriller - speciella proteinstrukturer med en diameter på 5-10 nm och en längd på upp till 800 nm, bestående av 2 eller fler parallella filament. Proteinsubenheterna i amyloidfibriller kännetecknas av en specifik rumslig orientering av molekylen - kors-P-vikt konformation. Det är detta som bestämmer de tinktoriala och optiska egenskaperna som är inneboende i amyloid. Den mest specifika av dem är egenskapen att strålen bryts dubbelt under mikroskopi av preparat färgade med Kongorött i polariserat ljus, vilket ger ett äppelgrönt sken. Detektionen av denna egenskap är grunden för diagnosen amyloidos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesen av amyloidos

Trots skillnaden i typerna av amyloidprotein är mekanismerna för amyloidosbildning likartade. Huvudvillkoret för sjukdomens utveckling är närvaron av en viss, ofta ökad mängd amyloidogen prekursor. Förekomsten eller ökningen av amyloidogenicitet kan bero på den molekylära heterogeniteten hos prekursorproteiner (variant-tranthyretiner, lätta kedjor med aminosyrasubstitutioner, olika isotyper av SAA-proteinet) och, som en konsekvens, cirkulationen av proteinvarianter med ökad total hydrofobicitet hos molekylen och ett stört förhållande mellan ytmolekylära laddningar, vilket leder till instabilitet hos proteinmolekylen och främjar dess aggregering till en amyloidfibrill. Dessa mekanismer ses särskilt tydligt i proteiner vars funktion inkluderar behovet av en fysiologisk förändring i konformation. Således deltar nästan alla apolipoproteiner, vars sekundära struktur bildas under translokationen av kolesterol genom kärlväggen, i patogenesen av olika former av amyloidos.

I det sista stadiet av amyloidogenesen interagerar amyloidproteinet med blodplasmaproteiner och vävnadsglykosaminoglykaner. I detta fall inkluderar amyloidavlagringarna serumamyloid P-komponenten, heparansulfater och dermatansulfater från den interstitiella glykokalyxen. Förutom strukturella egenskaper är de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos den intercellulära matrisen i vilken amyloidfibrillen är sammansatt också viktiga (till exempel kan det låga pH-värdet i renalt interstitium främja aggregeringen av negativt laddade proteiner). Vid experimentell amyloidos är förmågan hos en suspension av amyloidmassor erhållna från vävnader från djur som drabbats av amyloid att provocera den när den administreras till friska djur (amyloid-accelererande substans) välkänd. Amyloids förmåga att överföras är också känd i klinisk praxis - hos patienter med ATTR-amyloidos: trots att cirkulation av patologiskt transthyretin upphör efter transplantation av en frisk lever fortsätter massan av amyloidavlagringar i hjärtat att öka på grund av infångning av normalt, oförändrat transthyretin. En säregen form av infektiös amyloidos är hjärnskador vid prionsjukdomar. Många former av amyloidos förenas av att de förekommer i ålderdom och senil ålder (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); detta indikerar förekomsten av mekanismer för åldersrelaterad utveckling av strukturen hos ett antal proteiner mot ökad amyloidogenicitet och gör att vi kan betrakta amyloidos som en av modellerna för kroppens åldrande.

Kännetecken för de viktigaste typerna av amyloidos

Fibrillens β-vikta konfiguration är associerad med amyloidens resistens mot proteolytiska enzymer i den intercellulära matrisen, vilket orsakar dess betydande ansamling med progressiv destruktion av det drabbade organet och förlust av dess funktion. Trots heterogeniteten hos amyloidfibriller (glykoproteiner) ges den ledande rollen bland amyloidogena faktorer till den konformationella labiliteten hos amyloidprekursorproteiner, specifika för varje typ av amyloidos, vars innehåll i fibrillen når 80 %.

Bland andra amyloidproteiner är den så kallade amyloid P-komponenten av särskild betydelse. Den är ett derivat av akutfasproteinet som syntetiseras av levern och strukturellt liknar det C-reaktiva proteinet. Förmågan att hämma celladhesion förklarar amyloid P-proteinets medverkan i att begränsa den inflammatoriska reaktionen och blockera autoimmunitet. Som en del av amyloid skyddar P-komponenten fibriller från enzymatisk nedbrytning av amyloidklastmakrofager. Beroende på vilket huvudprotein som ingår i amyloidfibrillerna särskiljs flera typer av amyloidos.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA-amyloidos

Denna grupp inkluderar reaktiv (sekundär) amyloidos; dess vanligaste orsaker är reumatoid artrit (30-50%), kroniska purulent-destruktiva sjukdomar (osteomyelit, bronkiektasi), inflammatoriska tarmsjukdomar (ulcerös kolit, Crohns sjukdom), tuberkulos, tumörer (oftast lymfogranulomatos och njurcancer). AA-amyloidos inkluderar även amyloidos vid kryopyrinopatier (till exempel vid Muckle-Wells syndrom - familjär periodisk feber i kombination med dövhet och urtikaria), periodisk sjukdom.

Periodisk sjukdom (familjär medelhavsfeber) är en sjukdom med autosomalt recessiv arv som förekommer hos invånare i Medelhavet: judar, armenier, mer sällan araber, turkar, samt invånare i Grekland, Italien och Nordafrikas kust. Den kännetecknas av återkommande attacker av aseptisk serosit (peritonit, pleurit, synovit), som manifesteras av smärta i buken, bröstet, lederna i kombination med feber och i 20-40% av fallen leder till utveckling av amyloidos. Antagandet om den ärftliga naturen hos periodisk sjukdom baserades på lesionens etniska karaktär, sjukdomens familjära natur och sjukdomens debut i barndomen. Det genetiska konceptet för sjukdomen bekräftades 1997, då MEFV-genen (Medelhavsfeber) identifierades på den korta armen av kromosom 16. MEFV-genen, som huvudsakligen uttrycks av neutrofiler, kodar för syntesen av proteinet pyrin (marenostrin). Enligt moderna uppfattningar är pyrin den huvudsakliga regulatorn av neutrofilernas inflammatoriska respons. Mer än 20 mutationer av pyringenen är kända, associerade med utvecklingen av periodisk sjukdom. Dessa mutationer leder till syntesen av ett defekt protein och i slutändan till en kränkning av neutrofilernas kontroll av inflammation, vilket bibehåller deras konstanta proinflammatoriska potential.

Sambandet mellan en ärftlig kronisk inflammatorisk sjukdom och AA-amyloidos som komplicerar den ledde till hypotesen om en genetisk predisposition för amyloidos vid periodisk sjukdom. Konceptet om amyloidosens ärftliga natur vid denna sjukdom existerade länge, trots att det motsades av samma typ av amyloid-ultrastruktur (AA-protein) som sekundär amyloidos, vilket gjorde det möjligt att klassificera amyloidos vid periodisk sjukdom som reaktiv, utvecklad som ett resultat av återkommande aseptisk inflammation. Först upptäckten av SAA-genen på kromosom 11 och identifieringen av dess mutationer gjorde det möjligt att motbevisa hypotesen om en enda genetisk natur hos periodisk sjukdom och amyloidos och att erkänna den sekundära naturen hos den senare.

AA-amyloid bildas från serumproteinprekursorn SAA - ett akutfasprotein som normalt syntetiseras av hepatocyter, neutrofiler och fibroblaster i spårmängder. Dess koncentration ökar signifikant under inverkan av interleukiner-1 och -6, TNF-a som svar på inflammation och tumörtillväxt. En ökning av SAA-halten i blodet spelar en viktig roll i patogenesen av AA-amyloidos.

En hög koncentration av SAA ensamt är dock inte tillräckligt för att utveckla amyloidos - prekursorproteinet måste också vara amyloidogent. Den mänskliga genotypen kodar för fyra SAA-proteiner, varav endast SAA1 och SAA2 är akutfasproteiner. Utvecklingen av amyloidos hos människor är associerad med avsättningen av SAA1; fem isotyper av SAA1 är kända, varav den högsta amyloidogeniciteten tillskrivs 1a/a- och 18-isotyperna. Det sista steget av amyloidogenesen - bildandet av amyloidfibriller från prekursorproteinet - sker med ofullständig klyvning av proteaser associerade med ytmembranet hos monocyter-makrofager. Efterföljande aggregering av AA-protein till amyloidfibriller sker också på ytan av makrofager under aktiverande inverkan av membranenzymer. Stabiliseringen av amyloidfibrillen och den kraftiga minskningen av lösligheten hos detta makromolekylära komplex beror till stor del på tillsatsen av P-komponenten och interaktion med interstitiella polysackarider.

Vid AA-amyloidos finns amyloid i olika organ: njurar, lever, mjälte, binjurar, mag-tarmkanalen. Den kliniska bilden och prognosen bestäms dock av njurskador.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL-amyloidos

AL-amyloidos inkluderar primär (idiopatisk) amyloidos och amyloidos associerad med myelomsjukdom, där den utvecklas hos 7-10% av patienterna. Enligt moderna koncept betraktas primär AL-amyloidos och myelomsjukdom (både associerade med amyloidos och inte kombinerade med den) inom ramen för en enda B-lymfocytdyskrasi - proliferation av en onormal klon av plasmaceller eller B-celler i benmärgen med överdriven produktion av monoklonalt immunoglobulin med amyloidogenicitet. Prekursorproteinet vid AL-amyloidos anses vara monoklonala lätta kedjor av immunoglobuliner, från vars namn förkortningen L kommer, och vid primär amyloidos finns lätta kedjor av A-typ 3 gånger oftare än K-typ, i motsats till myelomsjukdom, som kännetecknas av övervikt av lätta kedjor av K-typ. Vid bildandet av AL-amyloid är en kränkning av proteolysen av lätta kedjor med bildandet av polypeptidfragment som kan aggregera av stor betydelse.

AL-amyloidos är en generaliserad process med övervägande skador på hjärtat, njurarna, mag-tarmkanalen, nervsystemet och huden.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-amyloidos

ATTR-amyloidos inkluderar familjär amyloid polyneuropati, som ärvs autosomalt dominant, och systemisk senil amyloidos. Prekursorproteinet i denna form av amyloidos är transstyretin, en komponent i prealbuminmolekylen som syntetiseras av levern och fungerar som ett tyroxintransportprotein.

Det har fastställts att ärftlig ATTR-amyloidos är resultatet av en mutation i genen som kodar för transthyretin, vilket resulterar i aminosyrasubstitution i TTR-molekylen. Det finns flera typer av ärftlig amyloidneuropati: portugisisk, svensk, japansk och andra. I den vanligaste familjära varianten (portugisisk) ersätts metionin med valin vid position 30 från N-terminalen av transthyretinmolekylen, vilket ökar amyloidogeniciteten hos prekursorproteinet och underlättar dess polymerisation till amyloidfibriller. Flera varianter av transthyretiner är kända, vilket förklarar mångfalden av kliniska former av ärftlig neuropati.

Kliniskt kännetecknas denna sjukdom av progressiv perifer och autonom neuropati, som kombineras med skador på hjärtat, njurarna och andra organ i varierande grad.

Systemisk senil amyloidos utvecklas efter 70 år som ett resultat av åldersrelaterade konformationsförändringar i normalt transtyretin, vilket tydligen förstärker dess amyloidogenicitet. Målorganen för senil amyloidos är hjärtat, hjärnkärlen och aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Andra former av amyloidos

Familjära former av amyloidos inkluderar även de mer sällsynta AGel, AFib, ALys, där mutanta former av gelsolin, fibrinogen respektive lysozym har amyloidogenicitet.

Vid dessa former av amyloidos observeras övervägande njurskador, men gelsolinamyloidos kännetecknas av en kombination av nefropati med retikulär hornhinnedystrofi och perifer neuropati (kranialnerverna är övervägande drabbade).

För närvarande är mer än 20 amyloidogena prekursorproteiner och därmed kliniska former av amyloidos kända. Således är AR-amyloid den morfologiska grunden för Alzheimers sjukdom, AIAPP-amyloid - typ 2-diabetes, men för dessa former av amyloidos har njurskador vanligtvis inte någon signifikant klinisk betydelse.

AR2M amyloidos (associerad med kronisk hemodialys) är av stor betydelse inom nefrologisk praxis. Prekursorproteinet i denna form av amyloidos, beta2 mikroglobulin, finns normalt i blod, urin, cerebrospinal- och synovialvätska. Vid normal njurfunktion är dess koncentration i blodet 1–2 mg/l. Detta protein filtreras i njurarnas glomeruli och metaboliseras efter reabsorption i proximala tubuli. Hos patienter med kronisk njursvikt ökar koncentrationen av beta2 mikroglobulin i blodet, vilket korrelerar med kreatininhalten, men den når sina maximala värden (20–70 gånger högre än normalt) efter flera års regelbunden hemodialys. Eftersom beta2- _{mikroglobulin} inte avlägsnas under ingreppet finns det förutsättningar för utveckling av amyloidos efter 7 års behandling eller mer. Hos patienter över 60 år utvecklas dialysamyloidos snabbare. Förutom den höga koncentrationen av prekursorproteinet spelar även andra faktorer en betydande roll i patogenesen av dialysamyloidos. Amyloidogeniciteten hos beta2 mikroglobulin ökar med ofullständig proteolys i samband med verkan av cytokiner (interleukiner-1 och -6, TNF-a), vars produktion av monocyter stimuleras av komponenter i dialysatet och dialysmembranet. Det visade sig att beta2 mikroglobulin har hög kollagenbindande aktivitet, vilken ökar med ökande koncentration i blodet. Dessutom har beta2-mikroglobulins affinitet _för broskglykosaminoglykaner visats, vilket kan förklara den dominerande avsättningen av amyloidfibriller i ledvävnader. Vid denna typ av amyloidos noteras skador på ben och periartikulära vävnader, mer sällan - kärl.

Klassificering av amyloidos

Fram tills nyligen baserades den allmänt accepterade klassificeringen av amyloidos på förekomsten av den sjukdom som orsakade den. Efter att det bevisats att amyloidens heterogenitet beror på mångfalden av serumprekursorproteiner och att det finns ett samband mellan sjukdomens kliniska former och typen av dessa proteiner, skapades en klassificering av amyloidos baserad på den biokemiska typen av prekursorproteinet.

Amyloidprotein	Prekursorprotein	Klinisk form av amyloidos
AA	SAA-protein	Sekundär amyloidos vid kroniska inflammatoriska sjukdomar, inklusive periodisk sjukdom och Muckle-Wells syndrom
AL	Lambda, k-lätta kedjor av immunglobuliner	Amyloidos vid plasmacellsdyskrasier - idiopatisk, vid myelomsjukdom och Waldenströms makroglobulinemi
ATTR	Transthyretin	Familjära former av polyneuropatisk, kardiopatisk och annan amyloidos, systemisk senil amyloidos
Abeta2M	Beta -2- mikroglobulin	Dialysamyloidos
AGel	Gelsolin	Finsk familjär amyloid polyneuropati
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropati (typ III, enligt van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nefropati
Abeta	Betaprotein	Alzheimers sjukdom, Downs syndrom, ärftlig hjärnblödning med amyloidos (Holland)
APrpscr	Prionprotein	Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, Gertsmann-Straussler-Scheinkers sjukdom
AAN	Atriell natriuretisk faktor	Isolerad förmaksamyloidos
AIAPP	Amilin	Isolerad amyloidos i Langerhans öar vid typ 2-diabetes, insulinom
ACal	Prokalcitonin	För medullär sköldkörtelcancer
ACys	Cystatin C	Ärftlig hjärnblödning med amyloidos (Island)

Enligt den moderna klassificeringen betecknas alla typer av amyloidos med en förkortning, där den första bokstaven A betyder "amyloidos", och följande bokstäver är de förkortade namnen på de viktigaste fibrillära proteinerna i amyloid: A - amyloidprotein A, L - lätta kedjor av immunglobuliner, TTR - transthyretin, P2M - beta2-mikroglobulin, etc. Ur klinisk synvinkel är det lämpligt att skilja mellan systemiska, eller generaliserade, och lokala former av amyloidos. Bland de systemiska formerna anses de viktigaste vara AA, AL, ATTR och Abeta2M amyloidos.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]