Ateroskleros - orsaker och riskfaktorer

Kännetecknet för ateroskleros är en aterosklerotisk plack som innehåller lipider (intracellulärt och extracellulärt kolesterol och fosfolipider), inflammatoriska celler (såsom makrofager, T-celler), glatta muskelceller, bindväv (såsom kollagen, glykosaminoglykaner, elastiska fibrer), tromber och kalciumavlagringar. Alla stadier av ateroskleros, från plackbildning och tillväxt till komplikationer, anses vara ett inflammatoriskt svar på skada. Endotelskador tros spela en primär roll.

Åderförkalkning drabbar företrädesvis vissa regioner i artärerna. Icke-laminärt, eller turbulent, blodflöde (t.ex. vid förgreningspunkter i artärträdet) leder till endoteldysfunktion och hämmar endotelproduktionen av kväveoxid, en potent vasodilator och antiinflammatorisk faktor. Sådant blodflöde stimulerar också endotelceller att producera adhesionsmolekyler, som attraherar och binder inflammatoriska celler. Riskfaktorer för åderförkalkning (t.ex. dyslipidemi, diabetes mellitus, rökning, hypertoni), oxidativa stressfaktorer (t.ex. superoxidradikaler), angiotensin II och systemisk infektion hämmar också frisättning av kväveoxid och stimulerar produktionen av adhesionsmolekyler, proinflammatoriska cytokiner, hemotaktiska proteiner och vasokonstriktorer; de exakta mekanismerna är okända. Som ett resultat fäster monocyter och T-celler vid endotelet, migrerar till det subendoteliala utrymmet och initierar och vidmakthåller det lokala vaskulära inflammatoriska svaret. Monocyter i det subendoteliala utrymmet omvandlas till makrofager. Blodlipider, särskilt lågdensitetslipoproteiner (LDL) och mycket lågdensitetslipoproteiner (VLDL), binder också till endotelceller och oxideras i det subendoteliala utrymmet. Oxiderade lipider och transformerade makrofager transformeras till lipidfyllda skumceller, vilket är en typisk tidig aterosklerotisk förändring (så kallade fettränder). Nedbrytning av röda blodkroppsmembran, vilket sker som ett resultat av bristning av vasa vasorum och blödning in i placken, kan vara en viktig ytterligare källa till lipider i placken.

Makrofager utsöndrar proinflammatoriska cytokiner som inducerar migration av glatta muskelceller från mediet, vilket sedan attraherar och stimulerar makrofagtillväxt. Olika faktorer stimulerar proliferation av glatta muskelceller och ökar bildandet av en tät extracellulär matrix. Resultatet är en subendotelial fibrös plack med en fibrös kappa bestående av intimala glatta muskelceller omgivna av bindväv och intracellulära och extracellulära lipider. En process som liknar benbildning leder till förkalkning i placket.

Aterosklerotiska plack kan vara stabila eller instabila. Stabila plack regredierar, förblir stabila eller växer långsamt under flera decennier tills de orsakar stenos eller blir en obstruktion. Instabila plack tenderar att erodera, spricka eller brista direkt, vilket orsakar akut trombos, ocklusion och infarkt mycket tidigare än stenos. De flesta kliniska händelser är ett resultat av instabila plack som inte ger signifikanta förändringar vid angiografi; stabilisering av aterosklerotiska plack kan därför vara ett sätt att minska sjuklighet och dödlighet.

Elasticiteten hos den fibrösa kapseln och dess motståndskraft mot skador beror på balansen mellan kollagenbildning och nedbrytning. Plackruptur uppstår som ett resultat av utsöndring av metalloproteaser, katepsiner och kollagenaser av aktiverade makrofager i placket. Dessa enzymer lyserar den fibrösa kapseln, särskilt i kanterna, vilket orsakar uttunning av kapseln och slutligen bristning. T-celler i placket bidrar genom att utsöndra cytokiner. De senare hämmar syntesen och avsättningen av kollagen i glatta muskelceller, vilket normalt stärker placket.

Efter plackruptur kommer dess innehåll in i det cirkulerande blodet och initierar processen för trombbildning; makrofager stimulerar också trombbildning genom att producera vävnadsfaktor, vilket främjar trombinbildning in vivo. Därefter kan händelser utvecklas enligt ett av fem scenarier:

• organisering av en tromb och dess införlivande i en plack, vilket leder till en förändring i dess ytstruktur och snabb tillväxt;
• snabb tillväxt av en tromb till fullständig ocklusion av ett blodkärl, vilket leder till akut ischemi i motsvarande organ;
• utveckling av emboli av en tromb eller dess delar;
• fyllning av plack med blod, dess ökning i storlek med snabb ocklusion av kärlet;
• utveckling av emboli från plackenhåll (förutom trombotiska massor), vilket leder till ocklusion av mer distala kärl.

Plackstabilitet beror på många faktorer, inklusive dess sammansättning (förhållandet mellan lipider, inflammatoriska celler, glatta muskelceller, bindväv och tromber), väggspänning (kapputsträckning), storlek, kärnans placering och plackposition i förhållande till linjärt blodflöde. Intraplackblödning kan spela en viktig roll för att omvandla en stabil plack till en instabil. I kranskärlen har instabila plack ett högt makrofaginnehåll, en stor lipidkärna och en tunn fibrös kapsel; de förtränger kärlets lumen med mindre än 50 % och tenderar att brista plötsligt. Instabila plack i halspulsådern har samma sammansättning men orsakar vanligtvis problem genom att utveckla allvarlig stenos och ocklusion utan bristning. Aterosklerotiska plack med låg risk har en tjockare kapsel och innehåller mindre lipider; de förtränger ofta kärlets lumen med mer än 50 % och leder till utveckling av stabil angina.

Förutom själva plackens anatomiska egenskaper beror de kliniska konsekvenserna av dess bristning på balansen mellan blodets prokoagulerande och antikoagulerande aktivitet, samt sannolikheten för att utveckla arytmi.

Den infektionsrelaterade hypotesen om ateroskleros har föreslagits för att förklara det serologiska sambandet mellan infektioner (t.ex. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) och kranskärlssjukdom. Föreslagna mekanismer inkluderar indirekta effekter av kronisk inflammation i blodomloppet, korsantikroppsbildning och kärlväggens inflammatoriska svar på infektiösa patogener.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Riskfaktorer för ateroskleros

Det finns många riskfaktorer. Vissa faktorer förekommer ofta samtidigt, som vid metabolt syndrom, vilket blir allt vanligare. Detta syndrom inkluderar fetma, aterogen dyslipidemi, hypertoni, insulinresistens, predisposition för trombos och allmänna inflammatoriska reaktioner. Insulinresistens är inte en synonym för metabolt syndrom, utan en möjlig viktig länk i dess etiologi.

Riskfaktorer för ateroskleros

Ej modifierbar

• Åldras.
• Tidig ateroskleros i familjen*.
• Manligt kön.

Bevisat att vara modifierbar

• Bevisad dyslipidemi (högt totalkolesterol, LDL, lågt HDL).
• Diabetes mellitus.
• Rökning.
• Arteriell hypertoni.

Modifierbar, under utredning.

• Infektion orsakad av Chlamydia pneumoniae.
• Höga nivåer av C-reaktivt protein.
• Hög koncentration av LDL.
• Högt HDL-innehåll (LP satte "alfa"-tecknet).
• Hyperhomocysteinemi.
• Hyperinsulinemi.
• Hypertriglyceridemi.
• Polymorfism av 5-lipoxygenasgener.
• Obesitas.
• Protrombotiska tillstånd (t.ex. hyperfibrinogenemi, höga nivåer av plasminogenaktivatorhämmare).
• Njursvikt.
• Stillasittande livsstil

Tidig ateroskleros är sjukdomen hos släktingar i första graden före 55 års ålder för män och före 65 års ålder för kvinnor. Det är oklart i vilken utsträckning dessa faktorer bidrar oberoende av andra, ofta associerade riskfaktorer (t.ex. diabetes mellitus, dyslipidemi).

Dyslipidemi (högt totalt kolesterol, LDL-kolesterol eller lågt HDL), hypertoni och diabetes mellitus bidrar till utvecklingen av ateroskleros genom att öka endoteldysfunktion och inflammation i det vaskulära endotelet.

Vid dyslipidemi ökar den subendoteliala mängden och oxidationen av LDL. Oxiderade lipider stimulerar syntesen av adhesionsmolekyler och inflammatoriska cytokiner, och kan ha antigena egenskaper, vilket initierar ett T-medierat immunsvar och inflammation i artärväggen. HDL skyddar mot utveckling av ateroskleros genom omvänd kolesteroltransport; de kan också skydda genom att transportera enzymer från antioxidantsystemet som kan neutralisera oxiderade lipider. Hypertriglyceridemi spelar en komplex roll i aterogenesen, och huruvida den har en oberoende betydelse oberoende av andra dyslipidemier är oklart.

Arteriell hypertoni kan leda till vaskulär inflammation via en mekanism associerad med angiotensin II. Det senare stimulerar endotelceller, vaskulära glatta muskelceller och makrofager att producera proaterogena mediatorer, inklusive proinflammatoriska cytokiner, superoxidanjoner, protrombotiska faktorer, tillväxtfaktorer och oxiderade lektinliknande LDL-receptorer.

Diabetes mellitus leder till bildandet av glykolysprodukter som ökar syntesen av proinflammatoriska cytokiner i endotelceller. Oxidativ stress och syreradikaler som bildas vid diabetes mellitus skadar direkt endotelet och främjar aterogenes.

Cigarettrök innehåller nikotin och andra kemikalier som är giftiga för det vaskulära endotelet. Rökning, inklusive passiv rökning, ökar trombocytreaktiviteten (vilket möjligen främjar trombocyttrombos) och plasmafibrinogen och hematokrit (ökar blodets viskositet). Rökning ökar LDL och minskar HDL; det orsakar också vasokonstriktion, vilket är särskilt farligt i artärer som redan är förträngda av ateroskleros. HDL ökar till cirka 6 till 8 mg/dl inom 1 månad efter rökstopp.

Hyperhomocysteinemi ökar risken för ateroskleros, men inte i lika hög grad som ovanstående riskfaktorer. Det kan bero på folatbrist eller en genetisk metabolisk defekt. Den patofysiologiska mekanismen är okänd men kan involvera direkt endotelskada, stimulering av monocyt- och T-cellsproduktion, LDL-upptag av makrofager och proliferation av glatta muskelceller.

Lipoprotein (a) är en modifierad version av LDL som har en cysteinrik region homolog med plasminogen. Höga nivåer kan predisponera för aterotrombos, men mekanismen är oklar.

De höga LDL-nivåerna som är karakteristiska för diabetes är starkt aterogena. Mekanismen kan innebära ökad känslighet för oxidation och ospecifik endotelskada.

Höga CRP-nivåer förutsäger inte tillförlitligt graden av ateroskleros men kan indikera sannolikheten för ischemi. De kan indikera en ökad risk för plackruptur, pågående sår eller trombos, eller ökad lymfocyt- och makrofagaktivitet. CRP kan vara involverat i aterogenes genom en mängd olika mekanismer, inklusive nedsatt kväveoxidsyntes och ökade effekter på angiotensin typ 1-receptorer, kemoattraktantproteiner och adhesionsmolekyler.

Infektion med C. pneumoniae eller andra patogener (t.ex. virus inklusive HIV eller Helicobacter pylori) kan skada endotelet genom direkt verkan, endotoxin eller stimulering av systemisk eller subendotelial inflammation.

Njursvikt främjar utvecklingen av ateroskleros på flera sätt, inklusive försämrad hypertoni och insulinresistens, minskat apolipoprotein A-1 och ökat lipoprotein(a), homocystein, fibrinogen och CRP.

Protrombotiska tillstånd ökar sannolikheten för aterotrombos.

5-lipoxygenaspolymorfismer (deletion eller tillägg av alleler) kan förstärka ateroskleros genom att öka leukotriensyntesen i plack, vilket leder till vaskulär reaktion och migration av makrofager och monocyter, vilket ökar subendotelial inflammation och dysfunktion.