Behandling av fetma genom NMDA-receptorhämning riktad mot GLP-1

I en nyligen publicerad studie publicerad i Nature utvecklade forskare ett nytt bimodalt läkemedel, MK-801, som framgångsrikt behandlar fetma, hyperglykemi och dyslipidemi i musmodeller av metabolism sjukdomar genom att kombinera N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantagonism med glukagonliknande peptid-1-receptorantagonism (GLP-1).

NMDA-receptorn är en viktig jonkanal i hjärnan som påverkar kroppsviktshomeostas. Fetma är associerad med glutamaterg neurotransmission och synaptisk plasticitet medierad av NMDA-receptorer.

Hos möss ökar hämning av NMDA-receptorfunktionen i hjärnstammen det kortsiktiga födointaget, men antagonism av dessa receptorer i hypothalamus minskar födointaget och kroppsvikten.

NMDA-receptorhämmare som MK-801 och memantin resulterar i minskad viktökning hos råttor och minskat intag av välsmakande föda hos gnagare och icke-mänskliga primater. Dessa antagonister undertrycker också hetsätning hos människor.

I den här recensionen utvecklade forskare en ny förening, MK-801, som kombinerar en liten molekylantagonist med en peptidagonist för behandling av fetma. p>

MK-801 levererar en jonotropisk receptormodifierare med liten molekyl som riktar sig mot den G-proteinkopplade receptorn. För att undvika problem i samband med icke-specifik blockering av NMDA-receptorer skapade teamet en kombination av peptidbaserade läkemedel, inklusive NMDA-receptorhämmaren MK-801 och en GLP-1-analog.

De använde en reducerbar disulfidbindning för att konstruera redoxkänsliga mekanismer för att mediera intracellulär frisättning av MK-801, vilket möjliggör additiv cellulär aktivitet av GLP-1-agonister och NMDA-antagonister.

Forskarna utvecklade MK-801 genom att klyva och rena peptider efter att ha producerat en disulfidlinker och bedömt föreningens förmåga att överföra protraktion. De funktionaliserade disulfidlinkern efter att ha reagerat med ett amininnehållande läkemedel.

De utvärderades in vitro med omvänd fas ultra-performance vätskekromatografi (UPLC) och bioluminescent resonans energiöverföring (BRET) analyser.

Konjugat som innehåller olika peptidanaloger har också skapats, inklusive peptid YY (PYY), glukos insulinotropisk peptid (GIP) och en GIP/GLP-1 koagonist. Dessa konjugat kan öka effektiviteten av viktminskning.

Forskare undersökte de glukometaboliska egenskaperna hos MK-801 i den diabetiska db/db-musmodellen och dubbla Sprague-Dawley (SD)-råttor av hankön. De studerade den negativa profilen av MK-801-GLP-1, särskilt dess effekter på hypertermi och hyperrörelse.

De utförde metabolisk fenotypning och indirekta kalorimetristudier med DIO C57BL/6J-möss. Efter att ha bestämt dosen utvärderade de de metaboliska effekterna in vivo och jämförde MK-801-GLP-1 med MK-801-terapi och vehiklar.

Teamet bekräftade effektiviteten av MK-801-GLP-1 för att hantera energibalansen genom att normalisera kroppsvikt och fettmassa jämfört med åldersmatchade kontrollgrupper.

De genomförde jämförande transkriptomiska studier för att fastställa effekterna av konjugatet på hjärnstammen och det mesolimbiska belöningssystemet. Den betydande skillnaden i viktminskning mellan de två behandlingarna kan komplicera tolkningen av förändringar i transkriptionsreglering.

Dagliga subkutana injektioner av MK-801 resulterade i dosberoende minskningar av födointag och kroppsvikt. Kronisk terapi, å andra sidan, ökar hypertermi och hyperrörelse, vilket gör den olämplig för behandling av fetma.

I olika gnagarmodeller av metabol sjukdom och fetma korrigerade behandling med kombinationen MK-801-GLP-1 signifikant fetma, diabetes och dyslipidemi.

Betydande skillnader i proteomiska och transkriptomiska svar hos hypotalamiska celler associerade med synaptisk plasticitet och glutamatergisk överföring indikerar att konjugatet kan orsaka neurostrukturella förändringar i neuroner som uttrycker glukagonliknande peptid-1.

Viktminskningsfördelarna med MK-801 kan bero på en kombination av effekter på energibalansen och störda matvanor. De dubbelriktade effekterna av dietary NMDA-hämning kan minska viktminskningseffekten av systemisk exponering för NMDA-antagonism.

Den betydande viktminskningseffekten av MK-801-GLP-1-konjugatet, såväl som starka hypotalamiska förändringar i proteiner och transkript associerade med NMDA-receptorns neuroplasticitet, indikerar att förändringar i biodistributionen av föreningen orsakade av glukagonliknande peptid -1-reglerad inriktning, kan effektivt kringgå leverans av MK-801 till vagala afferenter och rikta neuronala celler i nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 minskade kroppsvikten synergistiskt hos möss, vilket resulterade i en viktminskning på 23 % v/v jämfört med doserade monoterapier.

I DIO-möss minskade en enda injektion av GLP-1 eller MK-801-GLP-1 blodsockernivåerna, men ekvimolär behandling med MK-801 hade ingen signifikant effekt på glykemi.

Efter nio dagar hade gruppen som behandlats med kombinationen MK-801-GLP-1 tappat 15 % av sin vikt, jämfört med 3,5 % i den ursprungliga GLP-1-analoggruppen.

Studien visade att en bimodal molekylär strategi som kombinerar NMDA-receptorantagonism och glukagonliknande peptid-1-receptorantagonism framgångsrikt kunde korrigera fetma, hyperglykemi och dyslipidemi i musmodeller av metabola sjukdomar.

Denna metod demonstrerar livsdugligheten av att använda peptidreglerad inriktning för att skapa cellspecifik modulering av jonotropa receptorer och den terapeutiska potentialen hos unimolekylär kombinerad glukagonliknande peptid-1-receptoragonism och NMDA-receptorantagonism för säker och effektiv hantering av fetma. Ytterligare studier krävs för att undersöka viktminskningseffekterna av MK-801 i en klinisk miljö.