Proteinhärmar nanomaterial skulle kunna behandla neurodegenerativa sjukdomar

Ett nytt nanomaterial som efterliknar proteiners beteende kan bli en effektiv behandling för Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Detta nanomaterial förändrar interaktionen mellan två nyckelproteiner i hjärnceller, vilket kan ha en kraftfull terapeutisk effekt.

De innovativa resultaten, som nyligen publicerades i tidskriften Advanced Materials, möjliggjordes genom ett samarbete mellan forskare vid University of Wisconsin-Madison och nanomaterialingenjörer vid Northwestern University.

Arbetet fokuserar på att förändra interaktionen mellan två proteiner som tros vara involverade i sjukdomar som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (ALS).

Det första proteinet heter Nrf2, vilket är en specifik typ av protein som kallas en transkriptionsfaktor som slår på och av gener inuti celler.

En av de viktiga funktionerna hos Nrf2 är dess antioxidanteffekt. Även om olika neurodegenerativa sjukdomar uppstår från olika patologiska processer, förenas de av de toxiska effekterna av oxidativ stress på neuroner och andra nervceller. Nrf2 bekämpar denna giftiga stress i hjärnceller och hjälper till att förhindra utvecklingen av sjukdomar.

Professor Jeffrey Johnson från University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy har tillsammans med sin fru Delinda Johnson, en senior forskare vid skolan, studerat Nrf2 som ett lovande mål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar i decennier. År 2022 upptäckte familjen Johnson och deras kollegor att ökad Nrf2-aktivitet i en viss typ av hjärncell, astrocyter, hjälper till att skydda nervceller i musmodeller av Alzheimers, vilket resulterar i en betydande minskning minnesförlust.

Även om tidigare forskning antydde att ökad Nrf2-aktivitet kan vara grunden för att behandla Alzheimers sjukdom, har forskare haft svårt att effektivt rikta in sig på detta protein i hjärnan.

"Det är svårt att få in droger i hjärnan, men det har också varit väldigt svårt att hitta läkemedel som aktiverar Nrf2 utan en massa biverkningar", säger Jeffrey Johnson.

Och nu har ett nytt nanomaterial dykt upp. Känd som en proteinliknande polymer (PLP), är detta syntetiska material designat för att binda till proteiner som om det vore ett protein i sig. Denna simulator i nanoskala skapades av ett team ledd av kemiprofessor Nathan Giannekshi från Northwestern University och en medlem av universitetets International Institute of Nanotechnology.

Giannecchi har designat flera PLP:er för att rikta in sig på olika proteiner. Denna speciella PLP är strukturerad för att förändra interaktionen mellan Nrf2 och ett annat protein som heter Keap1. Interaktionen mellan dessa proteiner, eller vägen, är ett välkänt mål för behandling av många tillstånd, eftersom Keap1 kontrollerar när Nrf2 svarar på och bekämpar oxidativ stress. Under normala förhållanden är Keap1 och Nrf2 bundna, men vid stress frigör Keap1 Nrf2 för att utföra sin antioxidantfunktion.

"Det var precis under samtalet som Nathan och hans kollegor på Grove Biopharma, en startup fokuserad på terapeutiskt inriktad proteininteraktion, nämnde för Robert att de planerade att rikta in sig på Nrf2", säger Johnson. "Och Robert sa: 'Om du ska göra det här, kanske du vill ringa Jeff Johnson.'"

Snart diskuterade familjen Johnson och Giannenchi möjligheten att förse University of Wisconsin-Madisons labb med de hjärnceller som behövs för att testa Giannenchis nanomaterial.

Jeffrey Johnson säger att han till en början var lite skeptisk till PLP-metoden, med tanke på hans ovana vid det och den allmänna svårigheten att exakt rikta in sig på proteiner i hjärnceller.

"Men så kom en av Nathans elever hit och använde det på våra celler, och det fungerade riktigt bra", säger han. "Då grävde vi verkligen i det."

Studien fann att Giannenchis PLP var mycket effektiv när det gäller att binda till Keap1, vilket frigjorde Nrf2 att ackumuleras i cellkärnorna, vilket förbättrade dess antioxidantfunktion. Viktigt är att det gjorde det utan att orsaka de oönskade biverkningarna som har plågat andra Nrf2-aktiveringsstrategier.

Medan detta arbete utfördes i celler i kultur, planerar Johnson och Giannenchi nu att göra liknande studier i musmodeller av neurodegenerativa sjukdomar, en forskningsväg som de inte hade förväntat sig att fortsätta men nu är glada över att fortsätta.

"Vi har ingen bakgrund inom biomaterial", säger Delinda Johnson. "Så att få det här från Northwestern och sedan vidareutveckla biologisidan här vid University of Wisconsin visar att dessa typer av samarbeten är verkligen viktiga."