Tyst progression innebär en "fundamental vändpunkt" i förståelsen av multipel skleros

Progression av funktionshinder oberoende av återfall (PIRA), ibland kallad "tyst progression", har blivit ett centralt integrerande koncept i modernt tänkande av multipel skleros (MS).

"Observationen att progression kan ske utan tidigare skov i de tidiga stadierna av skovförlöpande multipel skleros (RRMS) har nu bekräftats i flera kohortstudier och anses vara den vanligaste orsaksprogressionen hos patienter med skov. ", sa Bruce Cree, MD, PhD, MAS, vid University of California, San Francisco (UCSF). "Denna observation representerar en grundläggande förändring i vår förståelse av MS."

Tyst progress

Under 2019 föreslog Cree och kollegor termen "tyst progression" för att beskriva ackumuleringen av funktionshinder som inte är relaterad till inflammatorisk aktivitet i MS, baserat på data från en blivande kohort UCSF EPIC.

Teamet studerade patienter med skovvis MS med långtidsuppföljning och fann att skov var förknippade med en tillfällig ökning av funktionshinder efter 1 år (P=0,012) men inte med bekräftad progression av funktionshinder (P=0,551).

Dessutom minskade den relativa hjärnvolymen snabbare hos patienter med progressiv funktionsnedsättning jämfört med patienter vars funktionsnedsättning förblev stabil.

Den höga effektiviteten av MS-terapi mot kliniska attacker gjorde det möjligt att utvärdera långsiktiga resultat när delar av fokalsjukdomen undertrycktes, noterade forskarna. Detta öppnade dörren till en grundläggande förändring i tänkandet.

"Förvärrad funktionsnedsättning tidigt i sjukdomen ansågs tidigare bero på återfall och ansågs först senare vara dold efter betydande ackumulering av funktionshinder," noterade Cree.

"Denna tvåstegsmodell är fel", betonade han. "Det vi kallar sekundär progressiv MS är mycket troligt samma process som inträffar när återfallande aktivitet undertrycks av högeffektiva antiinflammatoriska läkemedel."

"Med andra ord, sekundär progressiv MS är inte sekundär – progressiv försämring av funktionsnedsättning sker parallellt med återfallande aktivitet och kan upptäckas tidigt i sjukdomen," sa Cree.

PIRA-definition

År 2023 föreslog forskare under ledning av Ludwig Kappos, MD, vid University of Basel i Schweiz, en harmoniserad definition av PIRA för allmänt bruk baserat på en systematisk översikt av litteraturen om PIRA.

"De första beskrivningarna av PIRA har följts av många studier i olika patientgrupper för att bättre förstå detta nya fenomen", säger medförfattare Jannis Müller, MD, också vid University of Basel.

"Det fanns dock ingen enhetlig definition av PIRA, vilket gjorde jämförelse och tolkning av studier svårt", fortsatte han. "Vi syftade till att sammanfatta aktuell kunskap om detta fenomen och föreslå enhetliga diagnostiska kriterier för att identifiera PIRA."

Kappos och kollegor baserade sina kriterier på en litteraturgenomgång av 48 studier. De uppskattade att PIRA uppträdde hos cirka 5 % av patienterna med skovvis-remitterande MS årligen, vilket orsakade 50 % eller mer av invaliditetsackumuleringen vid RRMS. I motsats till försämringen i samband med återfall, ökade andelen PIRA med ålder och sjukdomslängd.

Revisionen bekräftade tidigare upptäckter från Cree-teamet och andra. "PIRA är ansvarig för det mesta av ökningen av funktionshinder från de tidigaste stadierna av MS," sa Mueller.

"Detta utmanar den traditionella uppdelningen av multipel skleros i skov-förlöpande och progressiva fenotyper och stöder uppfattningen att båda mekanismerna finns hos alla patienter och i alla stadier, med överlappande inflammatoriska och neurodegenerativa aspekter av sjukdomen", fortsatte han. Att inse detta fenomen kan hjälpa till att utveckla riktade och personliga terapier, tillade han.

Rekommendationer för diagnostisering av PIRA

Kappos et al rekommenderade att man använder ett omfattande mått som inkluderar funktion av övre extremiteterna (t.ex. 9-hålstest), gånghastighet (25-fots test) och kognitiva tester (bearbetningshastighet mätt med symbol-siffriga test).

Andra rekommendationer inkluderade användningen av datamängder med planerade, standardiserade kliniska bedömningar med intervaller på högst 12 månader och tolkningen av nya eller förstorande T2-lesioner eller gadoliniumförstärkningsskador som tecken på akut aktivitet som endast är tidsmässigt associerad med en klinisk händelse. Om bilder erhålls inom 90 dagar.

Kriterier för att definiera eller diagnostisera PIRA i både skovvis förlöpande och progressiv MS bör inkludera en referenspunkt uppdaterad med kliniska händelser, klassificering av försämring som PIRA-relaterad endast om den skiljer sig från forskarbekräftade skov, bekräftelse på uppenbar försämring av funktionsnedsättning 6 till 12 månader efter initial försämring och ett krav på ihållande PIRA i 12 till 24 månader, tillade Kappos och kollegor.

Slutsats

Sedan introduktionen av termen "tyst progression" har PIRA studerats ur olika perspektiv. En studie fann att MS-patienter vars PIRA inträffade strax efter den första demyeliniserande händelsen var mer benägna att uppleva dåliga långvariga funktionshinder. En annan studie rapporterade att pediatriska MS-patienter uppvisade PIRA när de var relativt unga. Forskarna föreslog också att serumglialt fibrillärt surt protein (GFAP) kan vara en prognostisk biomarkör för PIRA, liksom ryggmärgsatrofi.

Det är djupgående att förstå PIRA, konstaterade Cree.

"Om ett läkemedel effektivt kan förhindra uppkomsten av PIRA i skovvis MS, kommer användningen sannolikt att förhindra uppkomsten av vad vi kallar sekundär progressiv MS," sa han. "Kliniska prövningar inriktade på PIRA som ett primärt effektmått har ännu inte genomförts framgångsrikt men representerar en ny gräns för att bedöma terapeutisk effekt."