Effekt av droger på fostret

Problemet med att bedöma de möjliga negativa effekterna av droger på fostret är en av de svåraste när man arbetar med säker farmakoterapi både före och under graviditeten. Enligt litteraturen har för närvarande 10 till 18% av de födda barnen en viss avvikelse i utvecklingen. I 2/3 fall av medfödda anomalier kan den underliggande etiologiska faktorn som regel inte fastställas. Man tror att dessa är kombinerade (inklusive medicinska) effekter och i synnerhet genetiska störningar och andra defekter hos den ärftliga apparaten. Dock upprättas inte mindre än 5% av anomalierna genom deras direkta orsakssamband med användning av droger under graviditeten.

[1]

Historien att studera effekterna av droger på fostret

I början av 60-talet av XX-talet, då Europa föddes nästan 10 000 barn med fokomeli bevisades att förhållandet missbildningar i receptionen under graviditeten lugnande talidomid, det vill säga det konstaterades att läkemedels teratogenes. Det är karakteristiskt att de prekliniska studierna av detta läkemedel, utförd på flera arter av gnagare, inte avslöjade en teratogen effekt. Därför närvarande de flesta utvecklare av nya läkemedel i avsaknad av embryotoxiskt, teratogent och embryo material i experimentet fortfarande föredrar att inte rekommendera användning under graviditet för att bekräfta fullständig säkerhet av läkemedlet efter en statistisk analys av dess användning av gravida,

I slutet av 60-X har fastställts att drog teratogenes, som bar en annan karaktär. Det har fastställts att många fall av skivepitelcancer vaginal cancer i tonåren och unga ålder är registrerade hos flickor vars mödrar under graviditeten tog dietylstilbestrol - en syntetisk drog icke-steroid struktur med en uttalad östrogeneffekt. I ytterligare avslöjade att förutom tumörer sådana tjejer detektera ofta olika abnormaliteter hos könsorganen (sadelformad eller T-formad livmoder, livmoder hypoplasi, cervikal stenos), medan den manliga fostret läkemedel orsakade utvecklingen av cystor epididymis, deras hypoplasi och kryptorkism i postnatal period. Med andra ord har det visat sig att biverkningarna av droganvändning under graviditet kan registreras inte bara hos fostret och det nyfödda barnet, men också utvecklas efter en tillräckligt lång tid.

I slutet av 80-talet - början av 90-talet i den experimentella studier av egenskaperna hos effekter på fostret av ett antal hormoner (första - syntetiska progestiner, och sedan några glukokortikoider), utsedda av de gravida kvinnor, har fastställts att den så kallade beteende teratogenes. Dess väsen ligger i det faktum att upp till 13-14 graviditetsveckor finns inga könsskillnader i strukturen, metabola och fysiologiska indikatorer för fostrets hjärna. Först efter etoyu liv börja visas specifika för individer, manliga eller kvinnliga egenskaper, som bestämmer ytterligare skillnader mellan beteende, aggressivitet, cykling (för kvinnor) eller acyclicity (för män), produktionen av könshormoner, vilket naturligtvis hänger samman med seriekopplingen av ärftlig deterministiska mekanismer underliggande sexuella, inklusive psykologisk differentiering emerging härefter manliga eller kvinnliga kroppen.

Så, om första läkemedels teratogenes förstås bokstavligt (teratos - freak, genesis - utveckling) och kopplad till förmågan hos läkemedel som används under graviditet, orsakar grova anatomiska avvikelser i utveckling under de senaste åren, med ansamling av faktamaterial, innebörden av begreppet signifikant expanderade och kallas nu teratogener ämnen vars användning före eller under graviditeten orsakar utvecklingen av strukturella avvikelser, metabolisk eller fysiologisk dysfunktion, förändring psi psykiska eller beteendemässiga reaktioner hos den nyfödda vid födelsetiden eller i postnatalperioden.

Orsaken till teratogenesen i ett antal fall kan vara mutationer i föräldrars föräldrakällor. Med andra ord, den teratogena effekt i detta fall indirekt (genom mutation) och fördröjda (effekter på föräldrarna genomförts långt innan uppkomsten av graviditeten). I sådana fall kan ägget befruktas vara otillräcklig, vilket automatiskt leder antingen till det omöjliga i att dess utformning eller dess onormal utveckling efter befruktningen, vilket i sin tur kan resultera i spontan uppsägning eller embryoutveckling, eller bildning av vissa anomalier i fostret. Ett exempel är användningen av metotrexat hos kvinnor med sikte på konservativ behandling av ektopisk graviditet. Liksom andra cytotoxiska läkemedel undertrycker läkemedlet mitos och hämmar tillväxten av aktivt prolifererade celler, inklusive genitalceller. Graviditet hos sådana kvinnor uppstår med stor risk för abnormaliteter hos fosterutveckling. På grund av farmakodynamiken hos anticancermedel efter att tillämpa dem hos kvinnor i fertil ålder förblir risken att få ett barn med missbildningar som bör beaktas när man planerar en graviditet hos dessa patienter. Efter antineoplastisk terapi, bör kvinnor i barnafödande ålder att hänvisas till en grupp av risken för fostermissbildningar, vilket ytterligare kräver en prenatal diagnos, med början från tidig graviditet.

De representerar en viss fara och beredningar förlängd verkan, som när de införs i en icke-gravid kvinna, en lång tid i blodet och kan ha en negativ effekt på fostret vid graviditet under denna period. Till exempel etretinat - en metabolit acitretin, en syntetisk analog av retinoinsyra, som ofta används på senare år för behandling av psoriasis och kongenital iktyos, - har en halveringstid på 120 dagar i experimentet har en teratogen effekt. Liksom andra syntetiska retinoider, tillhör han en klass av ämnen, är det absolut kontraindicerat för användning under graviditet eftersom det orsakar avvikelser i lem, ben i ansiktet och skallen, hjärta, centrala nervsystemet, urin och reproduktiva systemen, hypoplasi öron.

Syntetisk progestin medroxiprogesteron i form av depå används för preventivmedel. En enda injektion ger en preventiv effekt i 3 månader, men senare, när läkemedlet inte längre har denna effekt, finns dess spår i blodet i 9-12 månader. Syntetiska progestiner hör också till en grupp läkemedel som är absolut kontraindicerade under graviditeten. Vid nekad användning av läkemedlet före säker graviditet bör patienterna i 2 år använda andra preventivmedel.

Hur påverkar droger fostret?

Ofta är fostrets utvecklingsavvikelser resultatet av felaktig utveckling av ett befruktat ägg på grund av ogynnsamma faktorer, i synnerhet droger. I detta fall är influensperioden för denna faktor av stor betydelse. Tillämplig på en person skilja tre sådana perioder:

1. upp till 3 veckor. Graviditet (blastogenesperiod). Det kännetecknas av snabb segmentering av zygoten, bildandet av blastomerer och blastocyster. På grund av det faktum att det under denna period inte finns någon differentiering av embryonens separata organ och system, antogs det länge att embryot vid denna tidpunkt är okänsligt för läkemedel. Senare visade att effekten av läkemedel i de tidigaste stadierna av graviditeten, även om det inte åtföljs av utvecklingen av brutto avvikelser i embryoutveckling, men som regel leder till hans död (embrioletalny effekt) och spontan abort. Eftersom den medicinska effekten i sådana fall utförs redan innan graviditeten upprättas, är det ofta omöjligt att säga att graviditeten avslutas av en kvinna eller anses vara en fördröjning vid uppkomsten av en annan menstruation. En detaljerad histologisk och embryologisk analys av abort visade att effekten av läkemedel under denna period karakteriseras huvudsakligen av allmän toxicitet. Det är också bevisat att ett antal ämnen är aktiva teratogener under denna period (cyklofosfamid, östrogener).
2. 4-9: e graviditetsveckan (organogenesperiod) anses vara den mest kritiska tiden för induktion av fosterskador hos människor. Under denna period inträffar en intensiv krossning av bakteriecellerna, deras migration och differentiering i olika organ. Vid den 56: e dagen (10 veckor) av graviditeten bildas huvudorganen och systemen, förutom de nervösa, genitala organen och sensoriska organ, vars histogenes varar upp till 150 dagar. Under denna period överförs nästan alla droger från moderns blod till embryot och deras koncentration i moder- och fostrets blod är nästan densamma. Samtidigt är fostrets cellulära strukturer känsligare för läkemedlets verkan än cellerna i moderns organism, vilket kan leda till normal morfogenes och medfödda missbildningar kan bildas.
3. fosterperiod, till början av vilken differentieringen av de grundläggande organen redan har inträffat, kännetecknas av histogenes och fostertillväxt. Under denna period är biotransformering av medicinska preparat i moder-placenta-fostersystemet redan på gång. Den bildade placentan börjar uppfylla barriärfunktionen, och därför är koncentrationen av läkemedlet i fostret vanligtvis lägre än i moderns kropp. Den negativa effekten av droger under denna period orsakar vanligen inte brutala strukturella eller specifika utvecklingsanomalier och kännetecknas av en sänkning av fostrets tillväxt. Samtidigt behöll deras eventuella inverkan på utvecklingen av nervsystemet, organ hörsel, syn, reproduktionssystemet, särskilt kvinnor, liksom kommer ut ur foster metaboliska och funktionella system. Så har optisk atrofi, dövhet, hydrocefalus och mental retardation rapporterats hos nyfödda vars mödrar använt kumarinderivat warfarin II och även III trimestern av graviditeten. Samtidigt bildas den ovan beskrivna fenomenet "beteende" teratogenes associerad, naturligtvis, är det i strid med de processer av den fina differentiering av metaboliska processer i vävnaderna i hjärnan och de funktionella anslutningarna av neuroner under inflytande av könssteroidhormoner.

Dessutom långvarig exponering viktigt att ha teratogenes läkemedelsdos arter känslighet för påverkan av droger och genetiskt deterministisk individens känslighet för påverkan av ett visst läkemedel. Så skedde talidomidovaya tragedi till stor del på grund av att effekten av läkemedlet studerades i ett experiment i råttor, hamstrar och hundar, som konstaterades i framtiden, i motsats till människan är inte känslig för effekten av talidomid. Samtidigt visade musens frukt att vara känslig för acetylsalicylsyra och mycket känslig för glukokortikosteroider. Den senare när den används i tidiga skeden av graviditeten hos människor leder till klyvning av gommen i högst 1% av fallen. Det är viktigt att bedöma graden av risk för användning under graviditeten hos vissa läkemedelsklasser. Enligt rekommendationen från FDA-kontoret är alla droger, beroende på graden av risk och nivån av negativa, särskilt teratogena effekter på fostret, uppdelade i fem grupper.

1. Kategori X - preparat, vars teratogena effekt bevisas i försöket och kliniken. Risken för användning under graviditeten överstiger de möjliga fördelarna, i samband med vilka de kategoriseras kontraindicerade för gravida kvinnor.
2. Kategori D - preparat, teratogena eller annan skadlig effekt på fostret är upprättad. Deras användning under graviditeten är riskabelt, men den är lägre än den förväntade nyttan.
3. Kategori C - preparat vars teratogena eller embryotoxiska effekt är fastställd i experimentet, men inga kliniska prövningar har utförts. Användningen av ansökan överstiger risken.
4. Kategori B - preparat vars teratogena effekt inte upptäcktes i försöket och embryotoxisk effekt inte hittades hos barn vars mödrar använde detta läkemedel.
5. Kategori A: Inga negativa effekter av läkemedlet på fostret detekterades i experimentet och i kontrollerade kliniska prövningar.

Läkemedel som är absolut kontraindicerade under graviditeten (kategori X)

Medicin	Effekter på fostret
Aminoptyerin	Flera anomalier, postnatal retardation av fosterutveckling, abnormaliteter i ansiktsdelen av skallen, fostrets död
Androgeny	Maskulinisering av kvinnliga foster, förkortning av lemmar, trakealomalier, matstrupe, kardiovaskulära systemdefekter
Dietylstilbestrol	Adenokarcinom i vagina, livmoderhalsens patologi, penis och testiklar patologi
Streptomycin	Dövhet
Dieulafiram	Spontana aborter, klyvning av lemmar, klubbfot
Ergotamin	Spontana aborter, symptom på irritation i centrala nervsystemet
östrogener	Medfödda hjärtefekter, feminisering av manfostret, vaskulära anomalier
Inhalationsanestetika	Spontana aborter, missbildningar
Jodider, jod 131	Goiter, hypotyreoidism, kretinism
Quinones	Psykisk retardation, ototoxicitet, medfödd glaukom, abnormaliteter i urin- och reproduktionssystemet, fostrets död
Talidomid	Defekter av lemmar, hjärtfel, njurar och matsmältningsorgan
Trimetadion	Karakteristisk yta (Y-formade ögonbryn, epikant, underutveckling och låg position av öronen, glesa tänder, kluven gom, låga liggande ögon), hjärtanomalier, matstrupe, luftstrupe, psykisk utvecklingsstörning
Syntetiska retinoider (isotretinoin, etretinat)	Anatomier i extremiteterna, ansiktsdelen av skallen, hjärtfel, centrala nervsystemet (hydrocephalus, dövhet), urin och reproduktionssystem, underutveckling av auriklarna. Mental retardation (> 50%)
Raloxifen	Brott mot utvecklingen av reproduktionssystemet
Progestiner (19-norsteroider)	Maskulinisering av det kvinnliga fostret, en ökning av klitoris, lumbosakral fusion

Läkemedel, vars användning under graviditeten är förenad med en hög risk (kategori B)

Medicin	Konsekvenser för fostret hos en nyfödd
Antibiotika Tetratsiklinы (doxycyklin, demeklopiklin, minocyklin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	Säker för de första 18 veckorna av graviditeten. Vid en senare tidpunkt orsakar diskoloratsiyu tänder (brun färg), hypoplasi av tandemaljen, ben dysplasi medfödd dövhet, nefrotoxiska effekten Agera på brosk (hondrotoksichnost) agranulocytos, aplastisk anemi, grå syndrom neonatal
Nitrofurintoin	Hemolys, gul tandfärg, hyperbilirubinemi under nyföddperioden
Antivirala läkemedel Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	Experimentet är teratogent och embryotoxiska effekter är teratogen och / eller embrioletalnoe inverkan nästan alla djurarter beskrivs teratogena effekter på två djurarter
Antifungala medel Griseofulvin Fluconazol	Arthropati En engångsdos på 150 mg leder inte till negativ effekt under graviditeten. Regelbundet intag av 400-800 mg / dag orsakar intrauterin missbildningar
Antiparasitiska produkter Albendazol	I ett experiment på vissa djurarter registrerades den teratogena effekten
Antidepressiva litiumkarbonat Tricykliska MAO-hämmare	Medfött hjärtfel (1: 150), oftast Ebstein anomali, hjärtarytmier, struma, CNS-depression, hypotension, neonatala cyanos Brott i luftvägarna, takykardi, urinretention, distressyndrom hos nyfödda Saktar fostret och det nyfödda, försämrad beteende reaktioner
Kumarinderivat	Warfarin (kumar) embryopathy som nasal hypoplasi, koanalatresi, chondrodysplasi, blindhet, dövhet, hydrocefalus, macrocephaly, mental retardation
Indometacin	Prematur slutning av ductus arteriosus, pulmonell hypertension, långvarig användning - tillväxtretardation, försämrad hjärt anpassning (farligare i III trimestern)
Antikonvulsiva läkemedel Phenytoin (difenin) Valproinsyra Fenobarbital	Hydantoin fetalt syndrom (förlängt plant och lågt belägna borrningen, kort näsa, ptos, hypertelorism, hypoplasi av den övre käften, en stor mun, utskjutande läppar, läpp och så vidare.) Spina bifida, kluven gom, ofta mer mindre anomalier - hemangiom, ljumskbråck, diskrepans recti, telangiectasias, hypertelorism, deformering av öronen, långsam utveckling. CNS-depression, hörselnedsättning, anemi, tremor, abstinenssyndrom, hypertoni
ACE-inhibitorer	Malign, hypotrofi, benkontrakt, deformation av ansiktsdelen av skallen, lunghypoplasi, ibland förlossad död (farligare under andra hälften av graviditeten)
Multipel	Hyperemi i nässlemhinnan, hypotermi, bradykardi, CNS-depression, slöhet
Klorokin	Nervos, hörsel, balans, syn
Antineoplastiska medel	Multipla deformiteter, frusen graviditet, intrauterin tillväxtfördröjning hos fostret
Antityroid droger (tiamazol)	Goiter, sårbildning i mitten av hårbotten
Hämmare av hypofyshormoner Danazol Gesterinon	Vid mottagning efter 8 ned kan det orsaka virilisering av en kvinnas foster från det ögonblick som befruktningen uppstår. Kan orsaka maskulinisering av ett kvinnligt foster
Bensodiazepinderivat (diazepam, hlozepid)	Depression, sömnighet i neonatalperioden (på grund av mycket långsam elimination), Sällan - utvecklingsavvikelser som liknar alkoholiskt fostersyndrom, medfödd hjärta och vaskulära missbildningar (ej bevisat)
D-vitamin i en stor dos	Kalkning av organ
Penicillamin	Eventuella fel i utvecklingen av bindväv - utvecklingsfördröjning, hudpatologi, åderbråck, bräcklighet i venösa kärl, bråck

Avslutningsvis vill jag påpeka att trots de 40 år sedan den första beskrivningen av fall av drog teratogenes, är studiet av detta problem fortfarande till stor del kvar i det skede primära ackumulering och förståelse av materialet, vilket beror på flera orsaker. Endast en relativt liten lista med läkemedel används systematiskt, och kan inte alltid avbrytas på patienten på grund av graviditet (protivoepileticheskie, TB, lugnande för psykiska sjukdomar, orala hypoglykemiska medel i diabetes, antikoagulantia efter protetiska hjärtklaffar, etc.). Det är biverkningen på fostret av sådana droger som har studerats mest fullständigt. Årligen i medicinsk praxis genomfört ett antal nya läkemedel, ofta med helt ny kemisk struktur, och även, i enlighet med internationella regler undersökte deras eventuella teratogena effekter, det finns arter skillnader, som inte tillåter i det skede av prekliniska studier eller kliniska prövningar för att helt utvärdera säkerheten av läkemedlet i planen för att ha en teratogen effekt. Dessa data kan erhållas endast med dyra multicenter farmako-analys av epidemiologiska studier med användning av ett stort utbud av mediciner patienter. Betydande svårigheter representeras uppskattning långsiktiga effekter användningen av droger under graviditeten, i synnerhet när det gäller deras eventuella inverkan på mental status eller beteendereaktioner hos den person, som deras funktioner som inte bara kan vara en följd av narkotikamissbruk, men också bestämda genetiskt bestämda faktorer, sociala förhållanden och utbildning av den person, liksom andra negativa åtgärder (inklusive kemikalier) faktorer, registrering av vissa fosterskador Har barnet efter att ha använt drogen gravid, är det svårt att skilja på om detta är ett resultat av ett läkemedel eller en följd av effekter på fostret patogen som orsakade behovet av drogen.

Behandlingen av läkare av olika specialiteter i deras dagliga aktiviteter som redan ackumulerats hittills kommer fakta att möjliggöra att optimera farmakoterapi av sjukdomar både före och under graviditeten och undvik risken för biverkningar av droger på fostret.