Studie kopplar protein som utsöndras av blodkärl till läkemedelsresistent cancer

Cancer är en av de främsta dödsorsakerna världen över. En av de främsta anledningarna till att cancer är en så dödlig sjukdom är cancercellernas förmåga att bli resistenta mot läkemedel.

Efter årtionden av medicinsk forskning har forskare kommit till insikten att maligna tumörer ofta innehåller en speciell population av celler som kallas cancerstamceller (CSC). Liksom normala stamceller kan CSC självreplikera och differentiera till olika celltyper i tumören, vilket spelar viktiga roller inte bara i tumörtillväxt och metastasering utan också i utvecklingen av läkemedelsresistens.

Tyvärr har det visat sig vara utmanande att utveckla behandlingar som direkt riktar sig mot CSC:er med tanke på deras förmåga att anpassa sig och återbildas. Därför har vissa forskare riktat sin uppmärksamhet mot blodkärlen i tumörvävnaden.

Under de senaste åren har forskare upptäckt att vissa delpopulationer av endotelceller (de celler som bekläder blodkärlen) utsöndrar angiokrina faktorer som reglerar stamcellsproliferation och mognad. Att förstå vilka celler som producerar dessa faktorer och vad deras funktioner är i tumörmikromiljön kan i sin tur leda till utvecklingen av nya cancerbehandlingar.

Mot denna bakgrund genomförde ett forskarteam från Japan, inklusive professor Hiroyasu Kidoya och Dr. Yumiko Hayashi från institutionen för integrativ kärlbiologi, fakulteten för hälsovetenskap, Fukuis universitet, en studie om utsöndrat frizzled-related protein 1 (Sfrp1), en angiokrin faktor, för att klargöra dess roll i tumörvävnader.

Deras resultat publicerades online i tidskriften In Vitro Cellular & Developmental Biology.

"Medan blodkärl vanligtvis endast betraktas som vägar för syre och näringsämnen, fokuserade vår studie på en helt annan funktion hos blodkärlen, nämligen produktionen av angiokrina faktorer. Vi genomförde denna studie med tanken att angiokrina faktorer också kan vara involverade i tumörprogression och försökte ta reda på om Sfrp1 påverkar upprätthållandet av CSC:er och tumörvävnad i allmänhet", förklarar professor Kidoya.

För att klargöra dessa frågor skapade forskarna Sfrp1 knockout-möss (Sfrp1-KO) med hjälp av CRISPR-Cas9-genredigering. De transplanterade sedan lungkarcinomtumörer till Sfrp1-KO- och vildtypsmöss och observerade effekterna av Sfrp1 (eller avsaknaden av densamma) med hjälp av standardtekniker som immunhistokemisk färgning, flödescytometri och kvantitativ genetisk uttrycksanalys.

Initiala experiment visade att Sfrp1 produceras av en liten delmängd av vaskulära endotelceller i tumörvävnad och att dess närvaro är viktig för tumörtillväxt. Tumörtillväxten hämmades hos Sfrp1-KO-möss, och transplanterade tumörceller som överuttryckte Sfrp1 resulterade i snabbare tumörtillväxt.

Intressant nog fann forskarna att tumörer som saknade Sfrp1 inte kunde stödja signifikanta CSC-populationer i sena stadier av tumörtillväxt, trots att dessa tumörer initialt hade en högre andel CSC. Detta fynd är särskilt viktigt eftersom det pekar på en av Sfrp1:s biologiska roller i tumörmikromiljön och dess inblandning i cancerpatologi.

”Vissa CSC:er i tumörvävnader är i ett tillstånd av cellproliferationsstopp, och deras närvaro främjar tumörtillväxt och resistens mot cancerläkemedel”, förklarar professor Kidoya. ”Våra resultat tyder på att Sfrp1 kan reglera CSC:ers självreproduktion och övergående malign tillväxt, samt upprätthålla vila.”

Ytterligare resultat visade att Sfrp1 inte påverkar strukturen av blodkärl i tumören, vilket tyder på att de observerade effekterna på tumörtillväxt inte är relaterade till kärlsystemet. Istället visade genetisk uttrycksanalys att Sfrp1 främjar CSC-upprätthållande genom att modulera den välkonserverade Wnt-signalvägen (en evolutionärt konserverad signalväg som reglerar viktiga aspekter av cellödesbestämning, cellmigration och organogenes under embryonal utveckling).

Sammantaget kan den nya kunskapen som denna studie tillhandahåller bana väg för utvecklingen av nya cancerbehandlingar som riktar sig mot de mekanismer som hjälper till att upprätthålla CSC:er.

"Att rikta in sig på specialiserade vaskulära endotelceller som är involverade i produktionen av angiokrina faktorer kan bidra till att störa CSC-nischen, vilket fungerar som en potentiell metod för att hämma tumörtillväxt med minimala biverkningar", avslutar professor Kidoya.

"Jag tror att detta kan leda till utveckling av behandlingar för patienter med svårbehandlad cancer vars tumörer är resistenta mot cancerläkemedel, såväl som behandlingar för att undertrycka återfall och metastasering av cancer."

Ytterligare forskning baserad på dessa resultat kommer att fungera som en språngbräda till effektiva behandlingar för läkemedelsresistent cancer.