Studien kopplar protein som utsöndras av blodkärl till läkemedelsresistent cancer

Cancer är en av de vanligaste dödsorsakerna i världen. En av huvudorsakerna till att cancer är en sådan dödlig sjukdom är cancercellernas förmåga att bli resistenta mot droger.

Efter decennier av medicinsk forskning har forskare förstått att cancertumörer ofta innehåller en speciell population av celler som kallas cancerstamceller (CSC). Liksom normala stamceller kan CSC:er självförnya och differentiera till olika celltyper i en tumör, och spelar viktiga roller inte bara i tumörtillväxt och metastaser, utan också i utvecklingen av läkemedelsresistens.

Tyvärr har det visat sig vara ganska utmanande att utveckla terapier som specifikt riktar sig till CSC:er med tanke på deras förmåga att anpassa sig och återbefolka. Därför riktade vissa forskare sin uppmärksamhet mot blodkärlen inuti tumörvävnaden.

Under de senaste åren har forskare upptäckt att vissa subpopulationer av endotelceller (cellerna som kantar blodkärlen) utsöndrar angiokrina faktorer som reglerar proliferation och mognad av stamceller. Att förstå vilka celler som producerar dessa faktorer och vad deras funktioner är i tumörens mikromiljö kan i sin tur leda till utvecklingen av nya cancerterapier.

Mot denna bakgrund genomförde ett forskarlag från Japan, inklusive professor Hiroyasu Kidoi och Dr. Yumiko Hayashi från institutionen för integrativ kärlbiologi, fakulteten för medicinska vetenskaper, Fukui University, en studie på utsöndrat frizzled-relaterat protein 1 (Sfrp1 ), en angiokrin faktor, för att klargöra dess roll i tumörvävnader.

Deras resultat publicerades online i tidskriften In Vitro Cellular & Utvecklingsbiologi.

”Även om blodkärl vanligtvis endast ses som vägar för tillförsel av syre och näringsämnen, fokuserar vår forskning på en helt annan funktion hos blodkärlen, nämligen produktionen av angiokrina faktorer. Vi genomförde den här studien med tanken att angiokrina faktorer också kan vara involverade i tumörprogression och försökte ta reda på om Sfrp1 påverkar underhållet av CSCs och tumörvävnad i allmänhet”, förklarar professor Kidoya.

För att klargöra dessa frågor skapade forskarna Sfrp1 gen knockout (Sfrp1-KO) möss med hjälp av CRISPR-Cas9 genredigering. De transplanterade sedan lungkarcinomtumörer till Sfrp1-KO och vildtypsmöss och observerade effekterna av Sfrp1 (eller avsaknad därav) med hjälp av standardtekniker som immunhistokemisk färgning, flödescytometri och kvantitativ genetisk expressionsanalys.

Initiala experiment visade att Sfrp1 produceras av en liten undergrupp av vaskulära endotelceller i tumörvävnad och att dess närvaro är viktig för tumörtillväxt. Tumörtillväxt undertrycktes i Sfrp1-KO-möss och transplanterade tumörceller som överuttryckte Sfrp1 resulterade i snabbare tumörtillväxt.

Intressant nog fann forskarna att tumörer som saknar Sfrp1 inte kunde stödja signifikanta populationer av CSCs sent i tumörtillväxten, trots att dessa tumörer hade en högre initial andel CSCs. Denna upptäckt är särskilt viktig eftersom den indikerar en av de biologiska rollerna för Sfrp1 i tumörens mikromiljö och dess deltagande i cancerpatologi.

"Vissa CSCs i tumörvävnader är i ett tillstånd av stoppad cellproliferation, och deras närvaro främjar tumörtillväxt och resistens mot cancerläkemedel", förklarar professor Kidoya. "Våra resultat indikerar att Sfrp1 kan reglera CSC-självreplikation och övergående malign tillväxt, samt bibehålla ett vilande tillstånd."

Ytterligare resultat visade att Sfrp1 inte påverkade strukturen av blodkärlen i tumören, vilket tyder på att de observerade effekterna på tumörtillväxt inte var relaterade till kärlsystemet. Istället avslöjade genetisk expressionsanalys att Sfrp1 främjar CSC-underhåll genom att modulera den välkonserverade Wnt-signalvägen (en evolutionärt konserverad väg som reglerar viktiga aspekter av cellödebestämning, cellmigration och organogenes i embryonal utveckling).

Sammantaget kan den nya kunskapen från denna studie bana väg för utvecklingen av nya cancerterapier som riktar in sig på mekanismer som hjälper till att upprätthålla CSCs.

"Att rikta in sig på specialiserade vaskulära endotelceller som är involverade i produktionen av angiokrina faktorer kan hjälpa till att störa CSC-nischen, vilket fungerar som ett potentiellt tillvägagångssätt för att hämma tumörtillväxt med minimala biverkningar", avslutar professor Kidoya.

"Jag tror att detta kan leda till utvecklingen av behandlingar för patienter med svårbehandlad cancer vars tumörer är resistenta mot cancerläkemedel, såväl som terapier för att undertrycka cancerrecidiv och metastaser."

Ytterligare forskning baserad på dessa resultat kommer att fungera som ett språngbräda till effektiva behandlingar för läkemedelsresistent cancer.