Studie undersöker hjärtcellsregenerering i jakt på nya behandlingar

När en patient upplever hjärtsvikt, en av de vanligaste dödsorsakerna i världen, börjar de förlora friska, fungerande hjärtceller. Hjärtsvikt gör att dessa en gång flexibla celler förvandlas till fibrösa celler som inte längre kan dra ihop sig och slappna av. Denna härdning av hjärtcellerna försämrar deras förmåga att effektivt transportera blod till resten av organen i människokroppen. Eftersom människor inte kan regenerera dessa hjärtceller står patienten inför en lång väg till återhämtning, inklusive förebyggande eller symtomatisk behandling.

Men vissa däggdjur kan regenerera hjärtceller, även om detta vanligtvis sker under en tidsperiod omedelbart efter födseln. Baserat på detta avslutade Mahmoud Salama Ahmed, Ph.D., och ett internationellt team av forskare en studie för att identifiera nya terapeutiska medel eller befintliga terapeutiska regimer som tidigare godkänts av U.S. Food and Drug Administration (FDA) för regenerering av hjärtceller.

Deras studie, "Identifiering av FDA-godkända läkemedel som inducerar hjärtregenerering hos däggdjur," publicerades i Nature Cardiovascular Research.

"Denna studie är inriktad på regenerativ terapi, inte symtomatisk behandling," tillade Ahmed.

Ahmed, professor i farmaceutisk vetenskap vid Jerry H. Hodge School of Pharmacy vid Texas Tech University, arbetade med denna studie vid University of Texas Southwestern Medical Center. Han sa att den aktuella studien bygger på resultat från en studie från 2020 från laboratoriet av Hesham Sadek, MD, vid UT Southwestern Medical Center.

I den studien visade forskarna att möss verkligen kunde regenerera hjärtceller när två transkriptionsfaktorer raderades genetiskt: Meis1 och Hoxb13. Beväpnade med denna information påbörjade Ahmed och hans medförfattare sin senaste studie 2018 vid University of Texas Southwestern Medical Center. De började med att rikta in sig på transkriptionsfaktorer (Meis1 och Hoxb13) med paromomycin och neomycin, två aminoglykosidantibiotika.

"Vi har utvecklat inhibitorer för att stänga av intern transkription och återställa hjärtcellernas regenerativa kapacitet," tillade Ahmed.

Ahmed sa att strukturerna för paromomycin och neomycin indikerade deras potential att binda till och hämma Meis1-transkriptionsfaktorn. För att förstå hur denna bindning kan ske måste teamet först avslöja de molekylära mekanismerna för paromomycin och neomycin och hur de binder till Meis1- och Hoxb13-generna.

"Vi började testa detta på möss som lider av hjärtinfarkt eller ischemi, förklarade Ahmed. "Vi fann att båda läkemedlen (paromomycin och neomycin) verkar synergistiskt för att öka ejektionsfraktionen (andelen blod som lämnar hjärtat vid varje sammandragning) så att kontraktiliteten hos ventriklarna (hjärtkamrarna) förbättras avsevärt. Detta ökade hjärtminutvolymen och minskade det fibrösa ärr som bildades i hjärtat."

Teamet samarbetade med forskare från University of Alabama i Birmingham för att administrera paromomycin och neomycin till grisar som lider av hjärtinfarkt. De fann att grisar som led av hjärtinfarkt hade bättre kontraktilitet, ejektionsfraktion och övergripande förbättring av hjärtminutvolymen när de fick paromomycin och neomycin.

I framtida forskning är Ahmed intresserad av att kombinera bindningsprofilerna för paromomycin och neomycin till en molekyl snarare än två. Om det lyckas sa han att den nya molekylen skulle kunna undvika alla oönskade eller potentiellt oönskade effekter associerade med antibiotikaresistens.

"Vi vill skapa nya syntetiserade små molekyler som riktar sig mot Meis1 och Hoxb13," sa Ahmed. "Vi vill fortsätta studien på grisar i relation till toxikologiska studier. I framtiden kommer detta förhoppningsvis att bli en introduktion till kliniska prövningar på människor.

"Den goda nyheten är att vi använder flera FDA-godkända läkemedel med etablerade säkerhetsprofiler och välkända biverkningar, så vi kan kringgå några av godkännandestegen för ett nytt prövningsläkemedel. Det är det fina med att använda läkemedel igen: vi kan komma till kliniken tidigare så att vi kan börja rädda liv."