Studie undersöker regenerering av hjärtceller i jakt på nya behandlingar

När en patient drabbas av hjärtsvikt, en av de främsta dödsorsakerna världen över, börjar de förlora friska, fungerande hjärtceller. Hjärtsvikt gör att dessa en gång flexibla celler omvandlas till fibrösa celler som inte längre kan dra ihop sig och slappna av. Denna härdning av hjärtcellerna försämrar deras förmåga att effektivt transportera blod till resten av kroppen. Eftersom människor inte kan regenerera dessa hjärtceller står patienten inför en lång väg till återhämtning som inkluderar förebyggande eller symtomatisk behandling.

Vissa däggdjur kan dock regenerera hjärtceller, även om detta vanligtvis sker inom en viss tidsram omedelbart efter födseln. Baserat på detta slutförde Mahmood Salama Ahmed, PhD, och ett internationellt forskarteam en studie för att identifiera nya terapeutiska medel eller befintliga terapeutiska behandlingar som tidigare godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för regenerering av hjärtceller.

Deras studie, "Identifiering av FDA-godkända läkemedel som inducerar hjärtregenerering hos däggdjur", publicerades i tidskriften Nature Cardiovascular Research.

"Denna studie syftar till regenerativ terapi, inte symptomatisk behandling", tillade Ahmed.

Ahmed, professor i farmaceutiska vetenskaper vid Jerry H. Hodge School of Pharmacy vid Texas Tech University, arbetade med studien vid UT Southwestern Medical Center. Han sa att den aktuella forskningen bygger på resultat från en studie från 2020 utförd av Hesham Sadek, MD, vid UT Southwestern Medical Center.

I den studien visade forskarna att möss faktiskt kunde regenerera hjärtceller genom att genetiskt ta bort två transkriptionsfaktorer: Meis1 och Hoxb13. Beväpnade med denna information inledde Ahmed och hans medförfattare sin senaste studie 2018 vid University of Texas Southwestern Medical Center. De började med att rikta in sig på transkriptionsfaktorerna (Meis1 och Hoxb13) med hjälp av paromomycin och neomycin, två antibiotika från aminoglykosidklassen.

"Vi utvecklade hämmare för att stänga av den interna transkriptionen och återställa hjärtcellernas regenerativa kapacitet", tillade Ahmed.

Ahmed sa att strukturen hos paromomycin och neomycin indikerade deras potential att binda till och hämma transkriptionsfaktorn Meis1. För att förstå hur denna bindning kan ske var teamet först tvunget att reda ut de molekylära mekanismerna hos paromomycin och neomycin och lära sig hur de binder till Meis1- och Hoxb13-generna.

"Vi började testa detta på möss som lider av hjärtinfarkt eller ischemi", förklarade Ahmed. "Vi fann att båda läkemedlen (paromomycin och neomycin) verkade synergistiskt för att öka ejektionsfraktionen (den procentandel blod som lämnar hjärtat vid varje kontraktion) så att ventriklarnas (hjärtkammarens) kontraktilitet förbättrades avsevärt. Detta ökade hjärtminutvolymen och minskade det fibrösa ärret som bildades i hjärtat."

Teamet samarbetade med forskare vid University of Alabama i Birmingham för att administrera paromomycin och neomycin till grisar som lider av hjärtinfarkt. De fann att grisar som lider av hjärtinfarkt hade bättre kontraktilitet, ejektionsfraktion och en övergripande förbättring av hjärtminutvolymen när de fick paromomycin och neomycin.

I framtida forskning är Ahmed intresserad av att kombinera bindningsprofilerna för paromomycin och neomycin till en molekyl istället för två. Om den nya molekylen lyckas, sa han, skulle den kunna undvika alla oönskade eller potentiellt oönskade effekter som är förknippade med antibiotikaresistens.

"Vi vill skapa nya syntetiska små molekyler som riktar sig mot Meis1 och Hoxb13", sa Ahmed. "Vi vill fortsätta studien på grisar för toxikologiska studier. Och förhoppningsvis blir detta en upptakt till kliniska prövningar på människor."

"Den goda nyheten är att vi använder flera FDA-godkända läkemedel med etablerade säkerhetsprofiler och välkända biverkningar, så vi kan kringgå några av stegen för att få godkännande för att studera ett nytt läkemedel. Det är det fina med läkemedelsåteranvändning: Vi kan komma till kliniken tidigare för att börja rädda liv."