Ny studie avslöjar nyckelrollen för mitokondriella proteiner i hjärtats regenerering

Mitokondrier spelar en avgörande roll för att tillhandahålla den energi som krävs för att celler ska fungera korrekt. I mitokondrier produceras energi av andningskedjan, som består av fem komplex som kallas CI-CV. Dessa komplex kan sättas samman till superkomplex, men lite är känt om denna processs roll och dess kontroll.

Ny forskning undersöker mekanismerna för superkomplex montering och avslöjar den betydande inverkan av mitokondriella monteringsfaktorer på hjärtvävnadsregenerering. Studien leddes tillsammans av Dr. José Antonio Henriques från National Centre for Cardiovascular Research (CNIC) och Dr. Nadia Mercader från University of Bern i Schweiz, som är gästforskare vid CNIC.

Forskning publicerad i tidskriften Developmental Cell visar att en medlem av Cox7a-familjen av proteiner spelar en grundläggande roll i sammansättningen av CIV-dimerer och att denna sammansättning är avgörande för korrekt mitokondriell funktion och därför för produktion av cellulär energi.

Cox7a-familjen av proteiner inkluderar tre medlemmar: Cox7a1, Cox7a2 och Cox7a2l (även kallad SCAF1). Tidigare studier från båda grupperna har visat att när CIV innehåller SCAF1, associerar det starkt med CIII och bildar ett respiratoriskt superkomplex som kallas respirasomen. I dessa tidigare studier antog författarna att inkludering av Cox7a2 skulle resultera i bildandet av associationsinkompetent CIV, medan CIV-molekyler som innehåller Cox7a1 skulle associeras för att bilda CIV-homodimerer. En ny studie demonstrerar experimentellt rollen av Cox7a1 i bildandet av dessa CIV-homodimerer.

Utvecklingscell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.04.012

Genom att arbeta i en zebrafiskmodell fann forskarna att frånvaron av Cox7a1 förhindrade bildandet av CIV-dimerer, och förlusten av dessa dimerer påverkade vikten och simförmågan hos drabbade fiskar.

"Cox7a1 uttrycks främst i tvärstrimmiga muskelceller, och det var skelettmuskelvävnad som påverkades mest av bristen på Cox7a1-funktion. Den andra huvudtypen av tvärstrimmig muskel är hjärtmuskeln, eller myokardiet”, förklarade Dr. Enriquez.

Men även om förlust av Cox7a1 i skelettmuskulaturen var skadlig, förbättrade dess frånvaro i hjärtmuskeln hjärtats regenerativa svar på skada.

"Detta resultat visar att dessa proteiner spelar en nyckelroll i att aktivera hjärtats förmåga att reparera sig själv efter skada", förklarade studiens första författare Carolina Garcia-Poyatos.

För att ytterligare förstå funktionen av Cox7a1 genomförde CNIC-forskarna Enrique Calvo och Jesus Vazquez en proteomisk studie av skelettmuskulaturen och myokardiet hos zebrafiskar som saknar Cox7a1. Denna analys utökades med en metabolomikstudie utförd av kollegor vid universitetet i Bern. Denna gemensamma analys avslöjade signifikanta skillnader från omodifierad fisk med intakt Cox7a1-uttryck.

"Dessa resultat tyder på att molekyler som är involverade i sammansättningen av mitokondriella superkomplex kan ha betydande effekter på metabol kontroll, och kanske öppnar vägen för nya behandlingar för hjärtsjukdomar och andra metabola tillstånd," sa Dr. Mercader.

Enligt forskargruppen representerar denna upptäckt "ett betydande framsteg när det gäller att förstå de cellulära mekanismerna som är involverade i hjärtregenerering och kan visa vägen till utvecklingen av terapier som syftar till att främja hjärtregenerering."

Författarna drar slutsatsen att mitokondriella sammansättningsfaktorer avsevärt kan påverka metabol kontroll.