Ny familj av föreningar visar lovande vid behandling av parasitmaskar

Ett internationellt team av forskare under ledning av University of Toronto har upptäckt en familj av naturliga föreningar med potential att skapa nya och mer effektiva behandlingar för parasitmaskar. Dessa föreningar blockerar en unik metabolisk process som maskar använder för att överleva i den mänskliga tarmen.

Parasitiska jordburna maskar skapar förödelse i utvecklingsländerna i tropikerna. Infektion med dessa parasiter resulterar i sjukdomskänsla, svaghet, undernäring och andra försvagande symtom och kan orsaka fosterskador och försämra tillväxten hos barn.

Parasitiska jordburna maskar infekterar mer än en miljard människor över hela världen, mestadels i låginkomstsamhällen i utvecklingsländer som saknar heltäckande hälsovård och sanitetssystem. Parasiter blir mindre mottagliga för de få tillgängliga anthelmintika, så sökandet efter nya föreningar är brådskande.

Taylor Davie, första författare till studien och doktorand vid Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research vid University of Toronto

Studien publicerades idag i tidskriften Nature Communications.

Många arter av parasitmaskar tillbringar större delen av sin livscykel i en mänsklig värd. För att anpassa sig till förhållandena i tarmmiljön, särskilt bristen på syre, övergår parasiten till en typ av metabolism som beror på en molekyl som kallas rhodoquinon (RQ).

Parasiten kan överleva inuti sin mänskliga värd i många månader med hjälp av RQ-beroende metabolism.

Forskargruppen beslutade att rikta in sig på parasitmaskens adaptiva metaboliska process eftersom RQ endast finns i parasitens system; personen inte producerar eller använder RQ. Därför dödar föreningar som kan reglera produktionen eller aktiviteten av denna molekyl selektivt parasiten utan att skada den mänskliga värden.

Forskare screenade naturliga föreningar isolerade från växter, svampar och bakterier med hjälp av modellorganismen C. Elegans. Även om den inte är en parasit, beror denna mask också på RQ för metabolism när syre inte är tillgängligt.

"Det här är första gången vi har kunnat leta efter läkemedel som specifikt riktar sig mot den ovanliga metabolismen av dessa parasiter", säger Andrew Fraser, studiens huvudutredare och professor i molekylär genetik vid Donnelly Center och Temerty School of Medicine.

"Den här skärmen möjliggjordes av vår grupps och andras senaste framgångar med att använda C. Elegans för att studera RQ-beroende metabolism, samt vårt samarbete med RIKEN, en av Japans största forskningsbyråer. Vi skannade deras enastående samling av 25 000 naturliga föreningar, vilket ledde till upptäckten av en familj av bensimidazolföreningar som dödar maskar beroende på denna typ av ämnesomsättning."

Forskare föreslår att man använder en multidosregim som använder en nyupptäckt familj av föreningar för att behandla parasitmaskar. Även om endosbehandling är bekvämare för massbehandlingsprogram, kommer ett längre behandlingsprogram att vara mer effektivt för att döda parasiter.

"Vi är mycket nöjda med resultaten av den forskning som vi använde vårt bibliotek till", säger Hiroyuki Osada, professor i farmaci vid Shizuoka University och chef för den kemiska biologigruppen vid RIKEN Center for Sustainable Resources.

"Studien visar styrkan i screeningmetoden, vilket gör det möjligt för forskare i det här fallet att screena ett mycket stort antal molekyler inom en koncentrerad samling av naturliga produkter. Skärmar är mycket effektiva, vilket är nyckeln till att ta itu med akuta forskningsfrågor av globala betydelse som denna."

Nästa steg för forskargruppen inkluderar att förfina den nya klassen av inhibitorer genom ytterligare in vivo-tester med parasitmaskar, som kommer att utföras av Kaiser-laboratoriet vid universitetet i Basel i Schweiz, och att fortsätta sökandet efter föreningar som hämmar RQ.

"Denna studie är bara början," sa Fraser. "Vi har hittat flera andra mycket potenta föreningar som påverkar denna metabolism, inklusive för första gången en förening som blockerar maskarnas förmåga att producera RQ. Vi hoppas att våra skärmar kommer att hjälpa till att utveckla läkemedel för att behandla stora patogener runt om i världen." p>

Denna forskning stöddes av Institutes of Health Canada och European Molecular Biology Organisation.