Metformin omprövad: Hjärnvägen ligger bakom dess antidiabetiska effekt

Även om metformin har varit den huvudsakliga behandlingen för typ 2-diabetes i mer än 60 år, har forskare fortfarande inte en fullständig förståelse för exakt hur det fungerar.

Forskare vid Baylor College of Medicine har, tillsammans med internationella kollegor, upptäckt en tidigare okänd aktör som medierar de kliniskt signifikanta effekterna av metformin: hjärnan. Genom att identifiera hjärnans inblandning i metformins antidiabetiska verkan har forskarna öppnat upp nya möjligheter för mer effektiv och precis diabetesbehandling.

Studien är publicerad i tidskriften Science Advances.

"Metformin har länge ansetts sänka blodsockernivåerna främst genom att hämma dess produktion i levern. Vissa studier har föreslagit en effekt genom tarmen", säger huvudförfattaren Dr. Makoto Fukuda, biträdande professor i pediatrik (avdelningen för näring) vid Baylor College of Medicine.

"Vi bestämde oss för att studera hjärnan eftersom den är erkänd som en viktig regulator av glukosmetabolismen i hela kroppen. Vi ville ta reda på om och hur hjärnan är involverad i metformins antidiabetiska effekter."

Teamet fokuserade på ett litet protein som kallas Rap1, vilket finns i en specifik region i hjärnan som kallas ventromediala hypotalamus (VMH). Forskarna fann att metformins förmåga att sänka blodsockret vid kliniskt relevanta doser är beroende av att Rap1 deaktiveras i denna hjärnregion.

För att testa detta använde Fukuda och hans kollegor genetiskt modifierade möss som saknade Rap1 i VMH. Dessa möss fick en fettrik kost för att efterlikna typ 2-diabetes. När läkemedlet fick låga doser metformin sänkte det inte glukosnivåerna. Däremot fortsatte andra diabetesläkemedel, såsom insulin och GLP-1-agonister, att verka.

För att ytterligare bekräfta hjärnans roll injicerade forskarna mikrodoser av metformin direkt i hjärnan hos diabetiska möss. Resultatet blev en signifikant minskning av blodsockernivåerna – även vid doser tusentals gånger lägre än de som vanligtvis tas oralt.

"Vi tittade också på vilka celler i VMH som är involverade i metformins verkan", sa Fukuda. "Vi fann att SF1-neuroner aktiveras när metformin kommer in i hjärnan, vilket indikerar att de är direkt involverade i läkemedlets verkningsmekanism."

Med hjälp av hjärnskivor registrerade forskarna den elektriska aktiviteten hos dessa neuroner. Metformin aktiverade de flesta av dem, men bara i närvaro av Rap1. Hos möss som saknade Rap1 i dessa neuroner hade metformin ingen effekt, vilket visar att Rap1 är nödvändigt för att metformin ska kunna "sätta på" dessa hjärnceller och sänka glukosnivåerna.

"Denna upptäckt förändrar hur vi tänker kring metformin", säger Fukuda. "Det fungerar inte bara i levern och tarmarna, utan även i hjärnan. Vi fann att medan levern och tarmarna kräver höga koncentrationer av läkemedlet, reagerar hjärnan på mycket låga doser."

Medan få antidiabetika påverkar hjärnan, visar denna studie att det allmänt använda metforminet gjorde det hela tiden.

”Dessa fynd öppnar dörren för nya diabetesbehandlingar som direkt riktar sig mot denna hjärnväg”, säger Fukuda.
”Dessutom är metformin känt för att ha ytterligare gynnsamma effekter, såsom att bromsa hjärnans åldrande. Vi planerar att studera om samma Rap1-signalväg i hjärnan är ansvarig för dessa effekter.”