Läkemedlet omprogrammerar makrofager och hämmar tillväxten av tumörer i prostata och urinblåsa

En ny terapi som omprogrammerar immunceller för att öka antitumöraktiviteten har hjälpt till att krympa svårbehandlade prostata- och urinblåstumörer hos möss, enligt en upptäckt av forskare vid Johns Hopkins Kimmel Cancer Center och Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, samt Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Immunterapier, som hjälper immunförsvaret att känna igen och bekämpa tumörer, har revolutionerat behandlingen av många typer av cancer. Dessa terapier, som ökar produktionen och aktiveringen av tumördödande T-celler, har dock inte varit effektiva mot aggressiva former av prostata- och blåscancer.

Inom onkologi har man länge kämpat med att förstå varför immunterapier inte fungerar effektivt mot dessa cancerformer och hur man kan förbättra deras prestanda. Studiens huvudförfattare, Jelani Zarif, PhD, professor i onkologi vid Johns Hopkins, och hans kollegor misstänkte att immunceller som kallas makrofager var orsaken. Under vissa tillstånd hjälper makrofager tumörer att växa och undertrycker T-cellernas aktivitet, vilket försvagar immunsvaret mot cancer.

"Fokus för vårt arbete är att omprogrammera immunsuppressiva tumörassocierade makrofager till immunceller som stimulerar ett antitumörsvar för att förbättra terapeutiska svar på immunterapier och andra vanliga cancerbehandlingar", säger Zarif.

Immunhämmande makrofager är beroende av aminosyran glutamin. Zarif och hans kollegor visade tidigare att makrofagprekursorer som kallas monocyter utvecklas till immunaktiverande makrofager när de odlas i laboratoriet utan glutamin. När monocyter däremot odlas med glutamin blir de immunhämmande makrofager.

Zarif och hans team antog att läkemedel som blockerade immuncellers tillgång till glutamin skulle förskjuta balansen av makrofager mot den immunstimulerande typen och bidra till att krympa tumörer. Forskning har visat att ett läkemedel som heter 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), som berövar tumörer glutamin, krymper tumörer som är beroende av glutamin för att växa. Utvecklingen av läkemedlet som cancerbehandling stoppades dock för årtionden sedan på grund av dess gastrointestinala toxicitet och skadliga biverkningar.

Istället använde Zarif ett experimentellt glutaminblockerande läkemedel som utvecklats av studiens medförfattare Barbara Slusher, PhD, chef för Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, och Jonathan Powell, MD, tidigare biträdande chef för Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Läkemedlet, JHU083, är en typ av molekyl som kallas prodrug som celler inuti kroppen omvandlar till ett aktivt läkemedel.

Mer specifikt kan JHU083 endast omvandlas till sin aktiva, glutaminblockerande form inuti en tumör, vilket förhindrar skadliga biverkningar på andra ställen i kroppen. Studier visar att läkemedlet krymper tumörer, minskar cancerspridningen och ökar överlevnaden hos djur med hud-, tjocktarms-, blod- och hjärncancer, samt vissa svårbehandlade former av bröstcancer.

”Barbara Slusher och hennes team har förändrat läkemedlets kemi så att det cirkulerar inaktivt i kroppen och aktiveras endast när det träffar cancerceller”, förklarar Zarif. ”Eftersom den aktiva formen endast frisätts i cancerceller kan lägre doser ges, vilket ytterligare minskar risken för biverkningar.”

Zarif och hans kollegor visade att JHU083 blockerade glutaminanvändningen i prostata- och urinblåsetumörer hos möss, vilket minskade tumörtillväxten och orsakade tumörcellsdöd. Det omprogrammerade också immunhämmande makrofager till immunstimulerande makrofager. Makrofagerna själva började förstöra tumörcellerna. De hjälpte också till att rekrytera T-celler och naturliga mördarceller till tumörerna.

Att lägga till en immunterapi som kallas checkpoint-hämmare, som ökar T-cellsaktiveringen i tumörer, ökade inte JHU083:s effekter. Zarif förklarade att detta troligen beror på att tumörerna som behandlades med JHU083 redan hade mycket antitumörimmunaktivitet.

"JHU083 kan vara en lovande cancerbehandling för tumörer med immunsuppressiva makrofager och för få T-celler", säger han. "Det kan också vara ett lovande medel för tumörer som inte svarar på checkpoint-hämmare."

Zarif planerar att samarbeta med kollegor vid Johns Hopkins för att inleda en klinisk prövning av JHU083 på patienter med svårbehandlade former av prostata- eller blåscancer för att testa om det krymper tumörer och förhindrar metastaser. De vill också fortsätta studera om kombinationen av JHU083 med andra behandlingar förbättrar dess effektivitet mot tumörer.

Studien publicerades i tidskriften Cancer Immunology Research.