Läkemedelsliknande hämmare visar lovande för att förebygga influensa

I dag riktar sig tillgängliga influensaläkemedel mot viruset först efter att det redan har etablerat en infektion, men vad händer om ett läkemedel skulle kunna förhindra infektionen i första hand? Nu har forskare vid Scripps Institute och Albert Einstein College of Medicine utvecklat läkemedelsliknande molekyler som kan göra just det genom att störa det första steget av influensainfektion. p>

Dessa hämmare blockerar viruset från att komma in i kroppens luftvägsceller genom att specifikt rikta in sig på hemagglutinin, ett protein på ytan av influensa A-virus. Dessa fynd, publicerade i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, representerar ett viktigt steg framåt i utvecklingen av ett läkemedel som kan förhindra influensainfektion.

"Vi försöker inrikta oss på det allra första steget av influensainfektion eftersom det skulle vara bättre att förhindra infektionen i första hand, men dessa molekyler kan också användas för att hämma spridningen av viruset efter infektion, säger huvudförfattaren Ian Wilson, DPhil, professor i strukturbiologi vid Scripps Institute.

Hämmare behöver ytterligare optimering och testning innan de kan utvärderas som antivirala medel hos människor, men forskare säger att dessa molekyler i slutändan kan hjälpa till att förebygga och behandla säsongsbetonade influensainfektioner. Och till skillnad från vaccin, behöver hämmare sannolikt inte uppdateras årligen.

Forskare har tidigare identifierat en liten molekyl, F0045(S), med begränsad förmåga att binda till och hämma H1N1-influensavirus.

"Vi började med att utveckla en högeffektiv hemagglutininbindningsanalys som gjorde det möjligt för oss att snabbt screena stora bibliotek av små molekyler och hittade den ledande föreningen F0045(S) genom denna process", säger huvudförfattaren till studien Dennis Wolan, PhD, senior forskare vid företaget. Genentech och tidigare biträdande professor vid Scripps Institute.

I denna studie försökte teamet optimera den kemiska strukturen hos F0045(S) för att skapa molekyler med bättre läkemedelsliknande egenskaper och en mer specifik förmåga att binda till viruset. Till att börja med använde Volans labb "SuFEx click chemistry", pionjär av den tvåfaldige nobelpristagaren och medförfattaren C. Barry Sharpless, PhD, för att skapa ett stort bibliotek av kandidater med olika modifieringar av den ursprungliga F0045(S)-strukturen. När forskarna skannade detta bibliotek identifierade forskarna två molekyler - 4(R) och 6(R) - med överlägsen bindningsförmåga jämfört med F0045(S).

Wilsons labb genererade sedan röntgenkristallstrukturer av 4(R) och 6(R) bundna till influensahemagglutininproteinet för att identifiera molekylernas bindningsställen, mekanismerna för deras överlägsna bindningsförmåga och områden för förbättring.

"Vi visade att dessa hämmare binder mycket hårdare till det virala hemagglutininantigenet än den ursprungliga blymolekylen", säger Wilson. "Med hjälp av klickkemi utökade vi faktiskt föreningars förmåga att interagera med influensa genom att få dem att rikta in sig på ytterligare fickor på ytan av antigenet."

När forskarna testade 4(R) och 6(R) i cellkultur för att bekräfta deras antivirala egenskaper och säkerhet, fann de att 6(R) var icke-toxisk och hade mer än 200 gånger förbättrad antiviral aktivitet i celler jämfört med F0045(S).

Slutligen använde forskarna ett riktat tillvägagångssätt för att ytterligare optimera 6(R) och utveckla förening 7, som visade ännu bättre antiviral förmåga.

"Detta är den mest potenta hemagglutininhämmaren för små molekyler som har utvecklats hittills", säger huvudstudieförfattaren Seiya Kitamura, som arbetade med projektet som postdoktor vid Scripps Institute och nu är biträdande professor vid Albert Einstein College of Medicine.

I framtida studier planerar teamet att ytterligare optimera förening 7 och testa hämmaren i djurmodeller av influensa.

"När det gäller styrka kommer det att vara svårt att förbättra molekylen, men det finns många andra egenskaper som måste beaktas och optimeras, såsom farmakokinetik, metabolism och vattenlöslighet", säger Kitamura.

Eftersom de hämmare som utvecklats i denna studie endast riktar sig mot H1N1-influensastammar, arbetar forskarna också med att utveckla liknande hämmare för andra influensastammar, såsom H3N2 och H5N1.