Ketogen kost kan förbättra effekten av behandling av cancer i bukspottkörteln

Forskare vid University of California, San Francisco (UCSF) har upptäckt ett sätt att döda bukspottkörtelcancer hos möss genom att sätta dem på en fettrik, eller ketogen, diet och ge dem cancerbehandling.

Terapin blockerar fettmetabolismen, som är den enda energikällan för cancerceller, medan mössen fortsätter att följa en ketogen diet, och tumörerna slutar växa.

Teamet gjorde upptäckten, som publicerades i tidskriften Nature, när de försökte förstå hur kroppen hanterar sin fettförbrukning under fasta.

"Våra resultat leder oss direkt till biologin bakom en av de dödligaste cancerformerna, bukspottkörtelcancer", säger Davide Ruggiero, PhD, professor och forskare vid American Cancer Society vid UCSF:s institutioner för urologi och cellulär och molekylär farmakologi samt seniorförfattare till artikeln.

Ruggieros team upptäckte först hur ett protein som kallas eukaryot translationsinitieringsfaktor 4E (eIF4E) förändrar kroppens ämnesomsättning för att bränna fett under fasta. Samma brytare gäller för eIF4E när djuret följer en ketogen diet.

De fann att ett nytt läkemedel mot cancer som heter eFT508, som för närvarande är i kliniska prövningar, blockerar eIF4E och den ketogena vägen, vilket hindrar kroppen från att metabolisera fetter. När forskarna kombinerade läkemedlet med en ketogen diet i en djurmodell av bukspottkörtelcancer började cancercellerna svälta.

"Våra resultat avslöjar en sårbarhetspunkt som kan behandlas med en klinisk hämmare som vi redan vet är säker för människor. Vi har nu övertygande bevis för ett sätt att använda kost tillsammans med befintliga cancerbehandlingar för att exakt rikta in sig på tumörer", sa Ruggiero.

Användning av olika typer av bränsle i en cell

Människor kan klara sig utan mat i veckor, delvis för att kroppen förbränner lagrat fett.

Under fasta omvandlar levern fetter till ketonkroppar, som används istället för glukos, kroppens normala energikälla. Ruggieros team fann att eIF4E i levern blir mer aktivt även när levern pausar sina andra metaboliska aktiviteter, vilket tyder på att faktorn är involverad i att skapa ketonkroppar, en process som kallas ketogenes.

”Fasta har varit en del av olika kulturella och religiösa sedvänjor i århundraden och tros främja hälsan”, säger Haojun Yang, PhD, postdoktor i Ruggieros laboratorium och förstaförfattare till studien. ”Vår upptäckt att fasta omprogrammerar genuttryck ger en potentiell biologisk förklaring till dessa fördelar.”

Genom att spåra förändringar i olika metaboliska vägar under fasta fann forskarna att eIF4E aktiveras av fria fettsyror, som frigörs av fettcellerna i början av fastan så att kroppen har något att konsumera.

”Den metabolit som kroppen använder för energi används också som en signalmolekyl under fasta”, sa Ruggiero. ”Som biokemist var det mest fantastiska att se en metabolit fungera som en signal.”

Samma förändringar i levern – produktionen av ketonkroppar från fettförbränning, tillsammans med ökad eIF4E-aktivitet – inträffade också när försöksdjur fick en ketogen diet som mestadels bestod av fett.

Det var då "lampan" tändes.

"När vi väl kunde se hur den här processen fungerade såg vi möjligheten att ingripa", sa Ruggiero.

Akilleshälen vid bukspottkörtelcancer

Forskare behandlade initialt bukspottkörtelcancer med ett cancerläkemedel som heter eFT508, vilket inaktiverar eIF4E, i ett försök att blockera tumörtillväxt. Bukspottkörteltumörerna fortsatte dock att växa med hjälp av andra bränslekällor, såsom glukos och kolhydrater.

Med vetskapen om att bukspottkörtelcancer kan överleva på fett och att eIF4E blir mer aktivt när fett förbränns, satte forskarna först djuren på en ketogen diet, vilket tvingade tumörerna att endast konsumera fett, och administrerade sedan cancerläkemedlet. I detta sammanhang stängde läkemedlet av cancercellernas enda näringskälla, och tumörerna krympte.

Ruggiero utvecklade eFT508 tillsammans med Kevan Shokat, PhD, professor i cellulär och molekylär farmakologi vid UCSF, på 2010-talet, och det visade lovande resultat i kliniska prövningar. Men nu finns det ett mycket kraftfullare sätt att använda det.

”Forskningsfältet har länge kämpat för att på ett tydligt sätt koppla samman kost med cancer och cancerbehandlingar”, sa Ruggiero. ”Men för att kunna koppla samman dessa saker på ett produktivt sätt måste man förstå mekanismen.”

Behandling av andra former av cancer kräver andra kombinationer av dieter och mediciner.

"Vi förväntar oss att de flesta cancerformer har andra sårbarheter", sa Ruggiero. "Detta är grunden för ett nytt sätt att behandla cancer med kost och personliga terapier."