Fasta utlöser neurobeskyddande förändringar som kan bromsa utvecklingen av demens

En ny översikt avslöjar hur tidsbegränsade ätmönster utlöser en kedja av händelser i tarmen och hjärnan som kan bidra till att förebygga Alzheimers, Parkinsons och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Intermittent fasta och tarm-hjärnaxeln

En översikt publicerad i tidskriften Nutrients undersökte befintliga prekliniska och begränsade kliniska data som visar att intermittent fasta (IF) kan bidra till att minska proteintoxisk belastning, upprätthålla synaptisk funktion och återställa glial- och immunhomeostas i flera modeller av olika neurodegenerativa sjukdomar.

Studier har kopplat IG till ökade nivåer av bakterier som är kända för att producera nyttiga metaboliter och reglera immunsvar. Av dessa metaboliter spelar kortkedjiga fettsyror (SCFA), viktiga signalmolekyler i tarm-hjärnaxeln (GBA), en särskild roll. Bevis tyder på en roll för IG i att öka antalet SCFA-producerande bakterier såsom Eubacterium rectale, Roseburia spp. och Anaerostipes spp. Prekliniska studier har kopplat detta till ökad synapstäthet i hippocampus och minskad tau-fosforylering i djurmodeller av Alzheimers sjukdom.

IG aktiverar mikrobiell genuttryck, särskilt genom att främja tillväxten av butyratproducerande taxa. Det modifierar också gallsyrametabolismen och reglerar tryptofanvägar, vilket förbättrar produktionen av neuromodulerande metaboliter som serotonin och kynurenin. IG är associerat med en minskning av antalet cirkulerande monocyter, vilka spelar en avgörande roll i kroppens inflammatoriska respons.

Kronisk låggradig inflammation och inflammatoriskt åldrande av tarmen erkänns alltmer som viktiga drivkrafter för neurodegeneration. Ökad tarmpermeabilitet (s.k. "läckande tarm") gör att mikrobiella endotoxiner kan komma in i den systemiska cirkulationen, vilket utlöser immunsvar och proinflammatorisk cytokinproduktion. läckande tarm kan öka antalet SCFA-producerande mikrober, vilket förbättrar epitelial integritet och minskar endotoxinexponering.

Nyligen genomförda bevis tyder på att IG påverkar tarm-deriverade neurotransmittorvägar, särskilt de som är involverade i tryptofan- och serotoninmetabolism. Under IG-förhållanden ökar den mikrobiella omvandlingen av tryptofan till indolderivat, vilket kan mediera neurobeskyddande effekter via arylkolvätereceptor (AhR)-signalering. Detta främjar också en balans mellan tarm- och immunfunktion.

Neuroinflammation är känslig för dygnsrytmer: hypotalamisk inflammation kan förstärkas av störda kostmönster. IG minskar hypotalamisk lipocalin-2-uttryck, återställer hypotalamisk homeostas och förbättrar astrocytiska clearancevägar. IG-effekter på dygnsrytmer kan också påverka hjärnans redoxhomeostas och förändra mitokondriedynamiken.

Metabolisk omprogrammering, neuroprotektion och intermittent fasta

IG kan förbättra mitokondriell effektivitet och antioxidantkapacitet genom att flytta metabolisk aktivitet från glukos till lipid- och ketonsubstrat såsom β-hydroxibutyrat (BHB). BHB utövar neurobeskyddande effekter genom sina antioxidantegenskaper, modulering av mitokondriell funktion och tarm-hjärnaxeln. BHB bevarar mitokondriemembranpotential i prekliniska modeller och förbättrar kognitiv funktion vid Alzheimers sjukdom och epilepsi. Det främjar också tarmhälsan genom att stärka tarmbarriärens integritet. Att kombinera BHB med GBA och IG ger ett robust ramverk för att minska oxidativ stress och förbättra mitokondriell bioenergetik.

IG aktiverar autofagi genom att stimulera SIRT1 och undertrycka mTOR. Kortslutna fettsyror (SCFA) påverkar också den epigenetiska regleringen av autofagigener. Ökat uttryck av hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF), minskad amyloidplack och tau-hyperfosforylering i Alzheimers sjukdomsmodeller, liksom liknande effekter i Parkinsons sjukdomsmodeller, stöder potentialen hos IG.

Befintliga studier av neuroimmuna interaktioner har visat att IG modulerar interaktioner mellan gliaceller och neuroner och upprätthåller blod-hjärnbarriärens integritet. IG påverkar neuroimmun homeostas genom integrerade signaler från tarm-hjärnaxeln som reglerar gliaaktivitet, cytokinnätverk och immun-metabolisk motståndskraft. Dessa anpassningar är avgörande för långsiktig kognitiv funktion och neuroprotektion.

Tillämpning i klinisk praxis och framtidsutsikter

Användningen av IG i klinisk praxis kräver noggrann bedömning av verkningsmekanismer, säkerhet, personalisering och etiska överväganden. Detta kan vara utmanande för sårbara grupper som äldre på grund av risker för hypoglykemi, uttorkning och mikronäringsbrist. Följsamhet kan också vara utmanande, särskilt när kognitiv nedgång stör rutinmässigt underhåll, vilket gör självadministrering av IG potentiellt farligt. Plattformar för vårdgivarövervakning, timers i appar och andra digitala lösningar kan hjälpa till att övervinna dessa utmaningar.

Det finns en förskjutning mot precisionsfasta (personlig fasta) baserat på växande bevis för att genetiska, epigenetiska, metaboliska och mikrobiomfaktorer formar individuella reaktioner på fasta. Inkluderingen av dygnsrytmbiomarkörer som melatoninrytm, sömnfas och kortisolamplitud öppnar en lovande väg för en personlig krono-nutritionsstrategi. Detta kan vara särskilt användbart för personer med neurodegenerativa sjukdomar, som ofta har störda dygnsrytmer.

De pleiotropa effekterna av IG gör det till en idealisk bas för multimodala terapeutiska strategier. Detta är särskilt viktigt vid neurodegeneration, där monoterapeutiska metoder sällan ger långsiktiga kliniska fördelar. Att kombinera aerob träning eller styrketräning med IG har gett ytterligare neurokognitiva fördelar i vissa prekliniska och pilotstudier.

IH framträder som en potentiellt skalbar neuroterapeutisk strategi. I takt med att kliniska tillämpningar utvecklas kommer det att vara viktigt att integrera IH i ett omfattande ramverk för personlig medicin med hjälp av digital hälsoteknik, multiomics-biomarkörer och komplementära terapier. Det bör dock noteras att de flesta stödjande data för närvarande kommer från prekliniska djurstudier, och storskaliga studier på människor är fortfarande begränsade.

Framtida studier bör inkludera randomiserade kontrollerade studier med stratifierade designer, integrera longitudinella biomarkörer och ta hänsyn till följsamhet i verklig behandling.