Forskare identifierar en ny neuroplasticitetsmekanism kopplad till inlärning och minne

Neuroner är viktiga, men de är inte de enda aktörerna i processen. Det är faktiskt "brosket" i form av kluster av extracellulära matrixmolekyler som kallas kondroitinsulfater och som finns på utsidan av nervcellerna som spelar en nyckelroll i hjärnans förmåga att förvärva och lagra information.

En studie publicerad i tidskriften Cell Reports beskriver en ny mekanism för hjärnans plasticitet, eller hur neurala kopplingar förändras som svar på externa stimuli. Artikeln har titeln "Fokala kluster i den perisynaptiska matrisen främjar aktivitetsberoende plasticitet och minne hos möss".

Detta arbete är resultatet av ett samarbete mellan Harvard Medical School, universitetet i Trento och det tyska centret för neurodegenerativa sjukdomar (DZNE) i Magdeburg.

”Sensoriska färdigheter och förmågan att förstå vår omgivning är beroende av hjärnaktivitet, som gör att vi kan uppfatta och bearbeta stimuli från omvärlden. Genom vår hjärna kan vi förvärva och lagra ny information, samt komma ihåg information vi redan har lärt oss”, säger Yuri Bozzi och Gabriele Cellini.

"Detta fascinerande fenomen möjliggörs av hjärnans förmåga att kontinuerligt förändra strukturen och effektiviteten hos neurala kopplingar (synapser) som svar på yttre stimuli. Denna förmåga kallas synaptisk plasticitet. Att förstå hur synaptiska förändringar sker och hur de bidrar till inlärning och minne är en av de största utmaningarna inom neurovetenskapen."

Yuri Bozzi är professor vid universitetet i Trento och medförfattare till artikeln. Gabriele Cellini är studiens förstaförfattare. Cellini började arbeta med detta projekt 2017 som postdoktor i Sabina Berrettas laboratorium (McLean Hospital och Harvard Medical School, Boston) och slutförde den vetenskapliga publikationen medan han arbetade som postdoktor i Bozzis laboratorium vid universitetet i Trento.

I centrum för studien står kondroitinsulfater, molekyler som är välkända för sin roll i lederna och som också spelar en viktig roll i hjärnans plasticitet, eftersom de är en integrerad del av hjärnans extracellulära matrix, vilket ursprungligen upptäcktes av Dr. Alexander Dityatevs grupp år 2001.

År 2007 beskrevs i en japansk studie förekomsten av kondroitinsulfatkluster, runda i formen och till synes slumpmässigt utspridda i hjärnan. Arbetet glömdes dock bort tills Sabina Berrettas translationella neurovetenskapslaboratorium förde strukturerna tillbaka till den vetenskapliga rampljuset genom att döpa dem om till CS-6-kluster (för kondroitinsulfat-6, vilket identifierar deras exakta molekylära sammansättning) och visa att strukturerna är associerade med gliaceller och är kraftigt reducerade i hjärnan hos personer med psykotiska störningar.

År 2017 fick Gabriele Cellini, nyanställd i Berrettas laboratorium, i uppdrag att avslöja funktionen hos dessa kluster.

"Vi undersökte först dessa strukturer i detalj och avbildade dem med mycket hög upplösning. Vi fann att de i huvudsak var kluster av CS-6-belagda synapser organiserade i en tydligt igenkännbar geometrisk form. Vi identifierade sedan en ny typ av synaptisk organisation", säger forskarna.

"Vid det här laget var vi tvungna att bli lite 'experimentell kreativa'; med hjälp av en kombination av beteendemässiga, molekylära och sofistikerade morfologiska metoder insåg vi att dessa föreningar inkapslade i CS-6-kluster förändras som svar på elektrisk aktivitet i hjärnan."

"Slutligen, tack vare samarbetet med Alexander Dityatev från DZNE Magdeburg och Hadi Mirzapurdelawars insatser från hans grupp, minskade vi uttrycket av CS-6 i hippocampus (hjärnregionen som ansvarar för spatial inlärning) och visade att närvaron av CS-6 är nödvändig för synaptisk plasticitet och spatial minne", påpekar Bozzi och Cellini.

"Detta arbete banar väg för ett nytt sätt att se på hjärnans funktion. Det är möjligt att alla synapser som bildas på olika neuroner inom CS-6-kluster har förmågan att reagera tillsammans på specifika externa stimuli och delta i en gemensam funktion som syftar till inlärnings- och minnesprocesser", noterar de.

"De verkar representera ett nytt substrat för informationsintegration och associationsbildning på multicellulär nivå", tillägger Dityatev och Berretta.

Detta arbete är resultatet av samarbete mellan flera laboratorier, inklusive Translational Neuroscience Laboratory (Sabina Berretta; McLean Hospital - Harvard Medical School, Boston), Neurodevelopmental Disorders Research Laboratory (Yuri Bozzi; CIMeC - Interdisciplinary Center for Brain Science, University of Trento) och Molecular Neuroplasticity Laboratory (Alexander Dityatev; DZNE Magdeburg).