Studie avslöjar "molekylärt lim" som främjar minnesbildning och -stabilisering

Oavsett om det är vårt första besök på djurparken eller ögonblicket då vi lärde oss att cykla, har vi barndomsminnen som varar livet ut. Men vad är det som gör att dessa minnen varar så länge?

En studie publicerad i tidskriften Science Advances av ett internationellt forskarteam har avslöjat den biologiska grunden för långtidsminnen. Den centrala upptäckten var rollen för molekylen KIBRA, som fungerar som ett "lim" för andra molekyler och därigenom cementerar bildandet av minnen.

”Tidigare försök att förstå hur molekyler lagrar långtidsminnen har fokuserat på enskilda molekylers individuella handlingar”, förklarar Andre Fenton, professor i neurovetenskap vid New York University och en av huvudforskarna. ”Vår studie visar hur dessa molekyler interagerar med varandra för att säkerställa att minnen lagras permanent.”

"En bättre förståelse för hur vi lagrar våra minnen kommer att bidra till framtida ansträngningar att studera och behandla minnesrelaterade sjukdomar", tillägger Todd Sacktor, professor vid SUNY Downstate Health Sciences och en av de ledande forskarna.

Det har länge varit känt att neuroner lagrar information i mönster av starka och svaga synapser, vilka avgör de neurala nätverkens anslutning och funktion. Molekylerna i synapserna är dock instabila, rör sig ständigt runt inuti neuroner, slits ut och ersätts inom timmar eller dagar, vilket väcker frågan: hur kan minnen vara stabila över år eller årtionden?

I musmodellen fokuserade forskarna på rollen av KIBRA, ett protein som uttrycks i njurarna och hjärnan vars genetiska varianter är associerade med både gott och dåligt minne. De studerade hur KIBRA interagerade med andra molekyler som är viktiga för minnesbildning, i detta fall proteinkinas Mzeta (PKMzeta). Detta enzym är en nyckelmolekyl för att stärka normala synapser hos däggdjur, men det bryts ner efter några dagar.

Experiment har visat att KIBRA är den "saknade länken" i långtidsminnen, och fungerar som en "permanent synaptisk tagg" eller lim som fäster vid starka synapser och PKMzeta samtidigt som svaga synapser undviks.

”När minnet bildas aktiveras de synapser som är involverade i processen, och KIBRA placeras selektivt vid dessa synapser”, förklarar Sacktor, professor i fysiologi, farmakologi, anestesiologi och neurovetenskap vid SUNY Downstate. ”PKMzeta fäster sedan vid den synaptiska taggen KIBRA och håller dessa synapser starka. Detta gör att synapserna kan fastna vid den nybildade KIBRA och attrahera mer nybildad PKMzeta.”

Mer specifikt visar deras experiment, som beskrivs i en artikel i Science Advances, att brytning av KIBRA-PKMzeta-kopplingen raderar gamla minnen.

Tidigare studier har visat att slumpmässiga ökningar av PKMzeta i hjärnan förbättrar svaga eller bleknande minnen, vilket var förbryllande eftersom det skulle verka på slumpmässiga platser. Den ihållande synaptiska taggningen av KIBRA förklarar varför extra PKMzeta förbättrade minnet genom att endast verka på de platser som markerats av KIBRA.

"Mekanismen för ihållande synaptisk märkning förklarar för första gången dessa fynd, som har kliniska implikationer för neurologiska och psykiatriska minnesstörningar", säger Fenton, som också är vid NYU Langone Medical Centers institut för neurovetenskap.

Författarna till artikeln noterar att studien bekräftar ett koncept som introducerades 1984 av Francis Crick. Sacktor och Fenton påpekar att hans hypotes för att förklara hjärnans roll i att lagra minne trots ständiga cellulära och molekylära förändringar är mekanismen bakom "Theseus skepp" - ett filosofiskt argument från grekisk mytologi där nya plankor ersätter gamla för att stödja "Theseus skepp" under årens lopp.

"Mekanismen för ihållande synaptisk taggning är analog med hur nya brädor ersätter gamla brädor för att upprätthålla Theseus skepp över generationer, och gör att minnen kan bestå i åratal även om proteinerna som stöder minnet ersätts", säger Sacktor.

"Francis Crick förutspådde intuitivt denna mekanism för Theseus skepp, och förutspådde till och med proteinkinasens roll. Men det tog 40 år att upptäcka att komponenterna var KIBRA och PKMzeta, och att lista ut mekanismen genom vilken de interagerar."