Forskare har hittat ett sätt att behandla Alzheimers sjukdom med antikroppar

Forskare har hittat ett sätt att behandla Alzheimers sjukdom med hjälp av antikroppar med dubbel specificitet: den ena halvan av antikroppsmolekylen passerar en kontrollpunkt mellan hjärnan och en blodkapillär, medan den andra binder till ett protein som orsakar hjärnneuroners död.

Forskare på bioteknikföretaget Genentech vet hur man tar sig in i hjärnan via blodkärlen. Vid första anblicken är det inga problem: hjärnan förses med syre och näringsämnen via ett regelbundet nätverk av kapillärer. Men för över hundra år sedan upptäckte fysiologer den så kallade blod-hjärnbarriären mellan hjärnan och cirkulationssystemet. Dess funktion är att upprätthålla biokemisk konstans i hjärnan: inga slumpmässiga förändringar (till exempel i blodets jonsammansättning eller pH-nivå) bör påverka hjärnans funktion; neurotransmittorer som styr andra organsystem bör inte penetrera hjärnan; särskilt eftersom hjärnan är stängd för de flesta stora molekyler, såsom antikroppar och bakteriella toxiner (för att inte tala om bakterierna själva). Cellerna i hjärnans kapillärväggar har extremt täta förbindelser och ett antal andra egenskaper som skyddar hjärnan från oönskad penetration. Som ett resultat är koncentrationen av samma antikroppar här tusen gånger lägre än i blodomloppet.

Men för behandling av många sjukdomar är det viktigt att leverera läkemedel till hjärnan. Och om detta läkemedel är så stora proteiner som antikroppar, minskar behandlingens effektivitet kraftigt. Samtidigt finns många förhoppningar kopplade till artificiella antikroppar, inklusive bland dem som studerar Alzheimers sjukdom. Denna sjukdom åtföljs av bildandet av amyloidmassor i neuroner - med andra ord, ett "sediment" av felaktigt packade proteinmolekyler som förstör nervceller. Bland de proteiner som ansvarar för bildandet av amyloider vid Alzheimers sjukdom är β-sekretas 1 det mest populära, vilket oftast väljs som mål för terapi.

För att bryta igenom blod-hjärnbarriären skapade forskarna dubbelriktade antikroppar. En del av molekylen kände igen enzymet β-sekretas, den andra - proteinet transferrin i blodkärlens väggar. Den senare är en receptor som ansvarar för flödet av järnjoner in i hjärnan. Enligt forskarnas idé fastnade antikropparna på transferrin, vilket överförde dem till hjärnan: därmed "lämnades barriären mellan hjärnan och cirkulationssystemet, så att säga, i kylan".

Samtidigt var forskarna tvungna att lösa ett annat problem, den här gången relaterat till själva antikropparna. Den styrka med vilken antikroppar binder till sin målmolekyl – antigenet – kallas affinitet. Vanligtvis gäller att ju högre affinitet, desto bättre antikropp. Ur medicinsk synvinkel är de starkast bindande antikropparna de mest effektiva. Men i det här fallet var forskarna tvungna att minska bindningsstyrkan hos de skapade antikropparna till transferrin, annars skulle de binda hårt till bäraren och fastna vid tröskeln. Strategin lönade sig: i experiment på möss, bara en dag efter att djuren injicerats med dessa antikroppar, minskade mängden amyloidogena proteiner i hjärnan med 47 %.

I sitt arbete gick forskarna emot reglerna som säger att antikroppar måste vara strikt specifika och ha hög affinitet, det vill säga binda mycket hårt till endast ett målprotein. Men det är svagt bindande antikroppar med flera specificiteter som kan hjälpa till vid behandling av inte bara Alzheimers sjukdom, utan även vid cancerbehandling. Cancerceller bär proteiner på sin yta som kan kännas igen av antikroppar, men samma proteiner produceras också av andra celler, vilket gör att antikroppar mot cancerceller ofta dödar friska celler också. Multispecifika antikroppar skulle kunna känna igen en kombination av ytproteiner som är karakteristiska för cancerceller, och en uppsättning sådana proteiner skulle göra det möjligt för antikroppar att binda hårt endast till cancerceller, och inte till normala celler, som de helt enkelt inte skulle fästa på.

Skeptiker från konkurrerande företag säger att på grund av deras låga specificitet kommer antikropparna som utvecklats av Genentech inte att användas kliniskt, eftersom detta skulle kräva att enorma mängder av dem injiceras i människor. Författarna hävdar dock att detta inte kommer att vara nödvändigt: våra antikroppar varar mycket längre än mössens, och överskottet av dem som behövde injiceras i försöksdjur är helt enkelt en specificitet hos "mus"-systemet...

[ 1 ], [ 2 ]