Sepsis - Orsaker och patogenes

Orsaker till sepsis

De huvudsakliga patogenerna hos patienter med sepsis anses vara mycket virulenta gramnegativa och anaeroba bakterier, och mer sällan grampositiv flora.

De vanligast isolerade bakterierna vid sepsis är E. coli, S. aureus, S. pneumoniae och obligata anaerober.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesen av sepsis

Efter att termer och begrepp som föreslogs vid konsensuskonferensen av R. Bon och medförfattare 1991 introducerades i klinisk praxis, påbörjades en ny fas i studiet av sepsis, dess patogenes, principer för diagnos och behandling. En enda uppsättning termer och begrepp inriktade på kliniska tecken definierades. Baserat på dem har nu ganska bestämda idéer om patogenesen av generaliserade inflammatoriska reaktioner bildats. De ledande begreppen har blivit "inflammation", "infektion", "sepsis".

Utvecklingen av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom är förknippad med en störning (genombrott) av den lokala inflammationsgränsfunktionen och inträdet av proinflammatoriska cytokiner och inflammationsmediatorer i den systemiska blodomloppet. Den kliniska bilden som motsvarar dessa mekanismer är ganska typisk (temperaturreaktion, leukocytos (leukopeni eller vänsterförskjutning i leukocytformeln), takykardi och takypné). Sådana symtom liknar de symtom som är inneboende i den hyperergiska typen av sepsis hos de flesta patienter. Behandlingsregimer som utvecklats baserat på experimentella resultat ger mycket goda resultat, som regel, i den prekliniska fasen av testningen. Samtidigt kan man hitta ett stort antal publikationer om misslyckanden som drabbat till synes utmärkta läkemedel i sin idé (till exempel monoklonala anti-cytokinantikroppar) under kliniska faser av testningen. Allt detta leder till slutsatsen att den hyperergiska reaktionen inte är det enda sättet att implementera systemisk inflammation.

Hittills är ganska många grupper av mediatorer kända som har funktionen att stimulera den inflammatoriska processen och ge antiinflammatoriskt skydd. Tabell 23-2 presenterar några av dem.

Hypotesen från R. Bon et al. (1997) om utvecklingsmönstren för den septiska processen, som för närvarande anses vara den ledande, baseras på resultaten av studier som bekräftar att aktiveringen av kemoattraktanter och proinflammatoriska cytokiner som inducerare av inflammation stimulerar frisättningen av motmedel - antiinflammatoriska cytokiner, vars huvudsakliga funktion är att minska svårighetsgraden av det inflammatoriska svaret.

Denna process, som följer omedelbart efter aktiveringen av inflammationsinducerare, kallas "antiinflammatorisk kompensationsreaktion", i originaltranskriptionen - "kompensatoriskt antiinflammatoriskt responssyndrom (CARS)". När det gäller svårighetsgrad kan den antiinflammatoriska kompensationsreaktionen inte bara nå nivån av den proinflammatoriska reaktionen, utan även överstiga den. Tyvärr är det nästan omöjligt att upptäcka uppenbara kliniska tecken på en viss grad av aktivitet i dessa system. Detta är särskilt svårt att göra i de tidiga stadierna av processen på grund av de pågående neurohumorala konsekvenserna av den "proinflammatoriska mediatorexplosionen" med typiska tecken på en systemisk inflammatorisk reaktion i kroppen. Detta tillstånd föreslås kallas syndromet med blandad antagonistreaktion, i originaltranskriptionen - "blandat antagonistresponssyndrom (MARS)".

Avsaknaden av uppenbara kliniska tecken är skeptikernas argument när de ställer frågan om det är lämpligt att isolera en sådan reaktion överhuvudtaget. De studier som genomförts av dynamiken i aktiviteten hos vissa proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner på ytan av monocyter som cirkulerar i perifert blod gjorde det dock möjligt att fastställa en kraftig ökning av aktiviteten hos IL-4 med minskad aktivitet av interferon-y och IL-2. Det visades att viktiga kriterier för den antiinflammatoriska kompensationsreaktionen, tillgängliga för laboratoriebestämning, kan vara: en minskning av nivån av HLA-DR-uttryck på ytan av monocyter till 30% och lägre, samt en minskning av makrofagernas förmåga att syntetisera proinflammatoriska cytokiner TNF-a och IL-6.

Baserat på detta föreslås följande för närvarande som diagnostiska kriterier:

• för det antiinflammatoriska kompensationsreaktionssyndromet - en minskning av nivån av HLA-DR-uttryck på monocyternas yta till 30% och lägre, samt en minskning av förmågan att syntetisera proinflammatoriska cytokiner TNF-a och IL-6;
• för blandat antagonistiskt reaktionssyndrom - kliniska tecken på en systemisk inflammatorisk reaktion hos patienter med immunologiska kriterier för antiinflammatoriskt kompensatoriskt reaktionssyndrom.

Det är känt att vid bestämning av fritt cirkulerande cytokiner är sannolikheten för fel så betydande (utan hänsyn till cytokiner på cellytan) att detta kriterium inte kan användas som ett diagnostiskt kriterium för syndromet av antiinflammatorisk kompensationsreaktion.

Vid bedömning av det kliniska förloppet av den septiska processen kan fyra patientgrupper urskiljas:

1. Patienter med allvarliga skador, brännskador, variga sjukdomar, som inte uppvisar kliniska tecken på systemiskt inflammatoriskt responssyndrom och vars svårighetsgrad av den underliggande patologin avgör sjukdomsförloppet och prognosen.
2. Patienter med sepsis eller svåra sjukdomar (trauma) som utvecklar måttligt systemiskt inflammatoriskt responssyndrom upplever dysfunktion i ett eller två organ, vilken återhämtar sig ganska snabbt med adekvat behandling.
3. Patienter som snabbt utvecklar en allvarlig form av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom, vilket är svår sepsis eller septisk chock. Dödligheten i denna patientgrupp är högst.
4. Patienter vars inflammatoriska svar på primär skada inte är så uttalat, men organsvikt fortskrider inom några dagar efter att tecken på den infektiösa processen uppträder (en sådan dynamik i den inflammatoriska processen, som har formen av två toppar (två-träff), kallas "två-humpad kurva"). Dödligheten i denna patientgrupp är också ganska hög.

Varje läkare som har erfarenhet av att arbeta med patienter med svåra former av kirurgisk infektion kan anse att denna idé om typer av sepsis är berättigad. Vilken som helst av dessa varianter av den infektiösa processen är ganska vanlig i klinisk praxis. Är det dock möjligt att förklara sådana signifikanta skillnader i det kliniska förloppet av sepsis med aktiviteten hos proinflammatoriska mediatorer? Svaret på denna fråga ges av hypotesen om patogenesen av den septiska processen som föreslagits av R. Bon et al. Enligt den urskiljs fem faser av sepsis:

1. Lokal reaktion på skada eller infektion. Primär mekanisk skada leder till aktivering av proinflammatoriska mediatorer, vilka skiljer sig åt i sina multipla överlappande effekter av interaktion med varandra. Den huvudsakliga biologiska betydelsen av ett sådant svar är att objektivt bestämma lesionens volym, dess lokala begränsning och skapa förutsättningar för ett efterföljande gynnsamt resultat.

Den biologiska betydelsen av det antiinflammatoriska svar som utvecklas strax efter att den kompensatoriska aktiveringen har inletts är att tillhandahålla mekanismer för att begränsa inflammation så att den inflammatoriska reaktionen är konstruktiv snarare än destruktiv. Antiinflammatoriska mediatorer inkluderar IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, löslig TNF-α-receptor, IL-1-receptorantagonist och andra substanser. De minskar uttrycket av det monocytiska huvudhistokompatibilitetskomplexet klass II, stoppar antigenpresenterande aktivitet och minskar cellernas förmåga att producera proinflammatoriska cytokiner.

2. Primär systemisk reaktion. I svåra fall av primär skada kommer proinflammatoriska och senare antiinflammatoriska mediatorer in i den systemiska cirkulationen. Den biologiska betydelsen av att proinflammatoriska mediatorer kommer in i den systemiska blodomloppet är att mobilisera kroppens försvarssystem, inte på lokal, utan på systemisk nivå. Det bör noteras att denna process är en del av kroppens normala inflammatoriska svar. Proinflammatoriska mediatorer säkerställer deltagande av polymorfonukleära leukocyter, T- och B-lymfocyter, blodplättar och koagulationsfaktorer i den inflammatoriska kaskaden för att lokalisera skadade områden. Det kompensatoriska antiinflammatoriska svaret minskar svårighetsgraden av den inflammatoriska reaktionen ganska snabbt. Organstörningar som uppstår under denna period på grund av att proinflammatoriska mediatorer kommer in i den systemiska blodomloppet är vanligtvis övergående och planas ut snabbt.
3. Massiv systemisk inflammation. Minskad effektivitet i regleringen av det proinflammatoriska svaret leder till en uttalad systemisk reaktion, kliniskt manifesterad av tecken på systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom. Följande patofysiologiska förändringar kan ligga till grund för dessa manifestationer:
   • progressiv endoteldysfunktion som leder till ökad mikrovaskulär permeabilitet;
   • stasis och aggregation av blodplättar, vilket leder till blockering av mikrocirkulationsbädden, omfördelning av blodflödet och, efter ischemi, postperfusionsstörningar;
   • aktivering av koagulationssystemet;
   • djupgående vasodilatation, transudation av vätska till det intercellulära utrymmet, åtföljt av omfördelning av blodflödet och utveckling av chock. Den initiala konsekvensen av detta är organdysfunktion, vilket utvecklas till organsvikt.
4. Överdriven immunsuppression. Överdriven aktivering av det antiinflammatoriska systemet är inte ovanligt. I inhemska publikationer är det känt som hypoergi eller anergi. I utländsk litteratur kallas detta tillstånd immunoparalys eller "fönster till immunbrist". R. Bon och medförfattare föreslog att detta tillstånd skulle kallas syndromet av antiinflammatorisk kompensationsreaktion, vilket ger dess betydelse en bredare betydelse än immunoparalys. Övervikten av antiinflammatoriska cytokiner tillåter inte utveckling av överdriven, patologisk inflammation, såväl som den normala inflammatoriska processen, som är nödvändig för att fullborda sårprocessen. Det är denna reaktion i kroppen som orsakar långvariga icke-läkande sår med ett stort antal patologiska granuleringar. I detta fall verkar det som att processen för reparativ regenerering har upphört.

Den genomförda studien av uttrycket av HLA-DR på ytan av monocyter hos patienter som drabbats av allvarliga brännskador visade att i den patientgrupp där nivån av HLA-DR-uttryck var under 30 % och interferon-y användes för behandling, erhölls uppmuntrande resultat: patienternas tillstånd förbättrades avsevärt och immunologiska tester visade återställande av nivån av HLA-DR-uttryck och monocyternas förmåga att uttrycka TNF-α och IL-6. De erhållna uppgifterna indikerar återställande av den immunologiska balansen mellan syndromet av systemiskt inflammatoriskt svar och syndromet av antiinflammatoriskt kompensatoriskt svar.

5. Immunologisk dissonans. Det sista stadiet av multipel organsvikt kallas den "immunologiska dissonansfasen". Under denna period kan både progressiv inflammation och dess motsatta tillstånd - djupt syndrom av antiinflammatorisk kompensationsreaktion - uppstå.

Avsaknaden av en stabil balans är det mest karakteristiska kännetecknet för denna fas. Man kan observera en ganska snabb förändring av ledande syndrom (inflammatoriska och kompensatoriska) bokstavligen inom 24 timmar, vilket indikerar utmattning av de mekanismer som ansvarar för pariteten i dessa system. Detta leder utan tvekan till en obalans inte bara av proinflammatoriska och antiinflammatoriska mekanismer, utan också av de associerade funktionerna i kroppens organ och system.

Enligt författarna till ovanstående hypotes kan balansen mellan proinflammatoriska och antiinflammatoriska system rubbas i ett av tre fall:

• när en infektion, allvarligt trauma, blödning etc. är så starka att detta är fullt tillräckligt för massiv generalisering av processen, systemiskt inflammatoriskt responssyndrom, multipel organsvikt;
• när patienter, på grund av en tidigare allvarlig sjukdom eller skada, redan är "förberedda" för utveckling av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom och multipel organsvikt;
• när patientens redan existerande (bakgrunds-) tillstånd är nära relaterat till den patologiska nivån av cytokiner.

Samtidigt innebär ”beredskap” för utveckling av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom eller multipel organsvikt att patienten, vid tidpunkten för skada, blödning, akut pankreatit etc., redan har en betydande patologisk komponent i sin ”anamnes” och därför inte kan betraktas som en initialt frisk patient.

Vid sammanfattningen av diskussionen om moderna begrepp om sepsis patogenes är det nödvändigt att återgå till problemets grundläggande begrepp för att undvika de ofta tvetydiga tolkningarna och för att tydligare definiera rollen och platsen för vart och ett av begreppen i det teoretiska begreppet generaliserade infektionsformer och i den kliniska praxisen för deras behandling.

Först och främst talar vi om det systemiska inflammatoriska svaret. I publikationer betecknas det som systemiskt inflammatoriskt svar eller systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom. Beroende på användningsändamål och diskussionssammanhang ges dessa beteckningar olika betydelser. Det systemiska inflammatoriska svarssyndromet, eller SIRS, är en screeningskategori som gör det möjligt för oss att från en population välja en grupp individer som har tre eller fyra kända tecken som har status som definierande kriterier (SIRSIII respektive SIRSIV). Det är ett misstag att försöka komplettera screeningskriterierna med olika laboratorie-, funktionella eller andra indikatorer. Det är också felaktigt att kontrastera de två koncepten som föreslagits av R. Bon et al. - det systemiska inflammatoriska svarssyndromet (SIRS) och det kompensatoriska antiinflammatoriska svarssyndromet (CARS). Det senare har ett mer rymligt och komplext semantiskt innehåll. Som en naturlig "motvikt" kontrollerar denna reaktion det överdrivna uttrycket av det systemiska inflammatoriska svaret, då det i sin djupa essens är lika multifaktoriellt som det senare. Det kan inte uttryckas kortfattat och tydligt som ett syndrom och bör därför inte användas som ett alternativ till det systemiska inflammatoriska svarssyndromet (SIRS). Det kompensatoriska antiinflammatoriska responssyndromet (CARS) manifesterar sig indirekt, genom sambandet med de multifaktoriella mekanismerna i det systemiska inflammatoriska svaret, och genom en av de isolerade faserna (formerna) av kroppens generaliserade inflammatoriska svar på infektion.

Enligt författarnas uppfattning beror patogenesen av kliniska manifestationer på förhållandet mellan kaskaden av proinflammatoriska (för den systemiska inflammatoriska reaktionen) och antiinflammatoriska mediatorer (för den antiinflammatoriska kompensationsreaktionen). Formen av klinisk manifestation av denna multifaktoriella interaktion är graden av uttryck av multiorgansvikt, bestämd utifrån en av de internationellt överenskomna skalorna (APACHE, SOFA, etc.). I enlighet med detta urskiljs tre graderingar av sepsis svårighetsgrad: sepsis, svår sepsis, septisk chock.

Således har var och en av de beteckningar som föreslås för att systematisera moderna idéer om sepsis ett specifikt syfte i det allmänna konceptet.