Patofysiologisk enhet för utveckling av osteoporos och arterioskleros av blodkärl

I mortalitetsstrukturen i de utvecklade länderna hör den ledande rollen till sjukdomar i cirkulationssystemet. Kardiovaskulära sjukdomar (arteriell hypertension, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt), baserat på ateroskleros, kallas med rätta i epidemin i XXI-talet.

. Enligt WHO kommer antalet dödsfall öka till 20 miljoner samtidigt en av de främsta orsakerna till funktionsnedsättningar och funktionshinder i den vuxna befolkningen är osteoporos (OP) i världen för året från hjärt-kärlsjukdom dödar mer än 17 miljoner människor och 2015 - den mest kända och ofta förekommande i världssjukdomar i bensystemet med åldersrelaterad prevalens. Osteoporos är en multifaktoriell polygen sjukdom i skelettet, är den vanligaste formen av metabolisk osteopati. Sjukdomen kännetecknas av förlust av benmassa, vilket strider mot deras microarchitectonics (förstöring av trabekulär), minskad styrka och en hög risk för frakturer.

Det frakturer, varav den allvarligaste - frakturer i lårbenshalsen och radie i den nedre tredjedelen av underarmen, - definiera de medicinska och medicintekniska social betydelse av sjukdomen, inklusive ökad dödlighet och tillhörande betydande ekonomiska förluster. Osteoporosens särdrag ligger i det faktum att denna sjukdom drabbar mestadels äldre och senila människor. En signifikant ökning i förekomsten av osteoporos, som observerats sedan den andra halvan av XX-talet. Återspeglar naturligtvis de demografiska förändringar som äger rum i befolkningen och den åldrande befolkningen förekommer i alla industriländer. Många epidemiologiska studier, som nyligen genomförts i världen och i Europa, indikerar en positiv korrelation mellan kardiovaskulära sjukdomar och patologier i bensystemet. Samtidigt associerar många författare osteoporos med progressionen av ateroskleros, inklusive förkalkningen av kärlens väggar. Hos kvinnor med osteoporotiska frakturer observerade tillväxthastigheten för förkalkning av aorta och kransartärerna, vars uttryck korrelerar med minskad benmineraldensitet (BMD).

Studier S. O. Song et al. Ett samband hittades mellan minskningen i ryggradens BMD och den proximala lårbenen och ökningen av kalciumhalten i kransartärerna enligt elektronstråleberäknad tomografi. M. Naves et al. De fann att hos kvinnor med postmenopausal osteoporos minskning av BMD per standardavvikelse peak bone mass är förknippad med ökad risk för total dödlighet med 43% och för tidig död i hjärt-kärlsjukdom. Andra studier har också funnit att patienter med minskad BMD oftare observerade ökningen i lipidkoncentration i blodet utvecklar en mer allvarlig koronar ateroskleros, risken för stroke och hjärtinfarkt ökar betydligt. Dessa data tyder på att ökningen av frekvensen av osteoporos, ektopisk förkalkning och ateroskleros hos samma patienter har en gemensam patogenetisk grund. Konceptet att kardiovaskulära sjukdomar och osteoporos är kopplade via markörer som samtidigt påverkar vaskulära och benceller har bekräftats i omfattande experimentella studier.

Kandidat för rollen av beteckningen är en nyligen identifierad protein osteoprotegerin (OPG), som tillhör familjen av tumörnekrosfaktor-receptor och tillhör RANKL-RANK-OPG-cytokin-system.

[1], [2]

Remodeling av benet och rollen rangl-rank-opg-systemet

Osteoporos - en sjukdom som är baserad på processer av rubbningar i benremodellering med en ökning av benresorption och minskad ben fusion. Både benbildning processen är nära sammankopplade och är resultatet av cellulära interaktioner osteoblaster (OB) och osteoklaster (OC) med ursprung från prekursorer av olika cellinjer osteoblaster - av mesenkymala stamceller, osteoklaster - från monocyt-makrofag benmärgsceller. Osteoblaster - mononukleära celler involverade i benbildning och mineralisering av ben matrisceller. Osteoblaster spelar en grundläggande roll i moduleringen av benremodellering och regleringen av den metaboliska aktiviteten hos andra benceller. De utsöndrar ett antal olika biologiskt aktiva substanser med hjälp av vilka påverkar processen av cellmognad - föregångare av osteoklaster, förvandla den till stora multinukleära celler med förmåga att vara inblandade i benresorption, dvs. Resorption av ben, som endast verkar på mineraliserat ben utan att ändra den faktiska matris av ben .. .

Mognad och differentiering av osteoblaster utförs under påverkan av olika specifika faktorer som påverkar processen för pro-transkriptionell av vilka de viktigaste är Cbfal proteinet (kärna-bindande faktor olja; även känd som runt relaterade transkriptionsfaktor 2; RUNX2). Möss med Cbfal / RUNX2 misslyckande finns det en betydande nedgång i processen för benbildning, kan inte spåras mognad PÅ celler. I motsats, administrering av rekombinant djur Cbfal orsakar uttrycket av gener i celler neosteogennyh inneboende osteoblaster. Betydande roll utförs Cbfal / RUNX2 i differentieringen och mognaden av osteoblaster är också tydligt i proteinet förmåga att reglera funktionen hos många gener som är involverade i syntesen av benproteiner: kollagen typ 1, osteopontin (OPN), osteokalcin och sialoprotein. Tillväxten och funktionsförmåga OM inflytande som parakrin och / eller autokrina faktorer som reglerar aktiviteten av intranukleära transkriptionsprocesser, syntesen av OPN och osteokalcin. Dessa inkluderar ett antal celltillväxtfaktorer, modulatorer av cytokiner, hormonella biologiskt aktiva substanser. Antagandet att aktiveringen och regleringen av benremodellering är en följd av interaktionen av osteoblaster och osteoklaster, har bekräftats i ett stort antal forskningsrapporter. Betydande framsteg i förståelsen processerna för benremodellering uppnåddes med öppningen av cytokinet RANKL-RANK-OPG-systemet, som spelar en nyckelroll i bildningen, differentieringen och aktiviteten av osteoklaster. Öppnandet av detta system har varit en hörnsten för att förstå patogenesen av osteoporos, reglering osteoklastogenes och benresorption, liksom andra processer som är involverade i den lokala benremodellering. Regleringen av osteoklastogenes utförs primärt av två cytokiner: ligandreceptor - aktivator av nukleär faktor-kappa B (RANKL) och OPG på en bakgrund permissiv åtgärd makrofagkolonistimulerande faktor (M-CSF).

RANKL - ett glykoprotein som produceras av cellerna osteoblastiska serien, aktiverade T-lymfocyter, som tillhör superfamiljen ligander av tumörnekrosfaktor (TNF) är den huvudsakliga stimulus osteoklastmognad. Molekylära basen för intercellulära interaktioner mellan RANKL-RANK-OPG-systemet kan representeras som följer: RANKL, uttryckt på ytan av osteoblaster är det förknippas med RANK-receptor placerad på cellmembran - prekursorer OK, och inducerar processen för differential-tsirovki och aktivering av osteoklaster. Samtidigt frigörs benmärgsstamceller och OB-M-CSF. Denna polypeptid-tillväxtfaktor som interagerar med dess höga affinitet transmembranreceptor (c-fms), aktiverar intracellulär tyrosinkinasaktivitet genom att stimulera proliferation och differentiering av cellerna - osteoklasten prekursorn. Proliferativ aktivitet av M-CSF ökar signifikant när den utsätts för PÅ paratyroidhormon, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF och, omvänt, minskar under inverkan av östrogen och OPG. Östrogener interagera med intracellulära receptorer ON, öka proliferationen och funktionell aktivitet hos cellen, samtidigt sänka funktion av osteoklaster, stimulera produktionen av osteoblast OPG. OPG - löslig receptor för RANKL, syntetiseras och frisätts av osteoblastiska celler och stromala celler, vaskulära endotela celler och B-lymfocyter. OPG verkar som en endogen receptor-fälla för RANKL, blockera dess interaktion med sin egen receptor (RANK), och således hämmar bildningen av mogna flerkärniga osteoklastceller, störa processen för osteoklastogenes och minska aktiviteten av benresorption. Syntetiseras och släpptes på celler RANKL är en specifik faktor som krävs för utveckling och funktion OK. RANKL samverkar med vändkrets därtill rangordna receptor på cellmembranet - föregångare OK (gemensam prekursor för osteoklaster och monocyter / makrofager), vilket resulterar i en intracellulär kaskad genomiska trans-formationer. RANK verkar på nukleär faktor kappa B (NF-kB) med TRAF6 proteinkopplade receptorproteinet som aktiverar och translokiruet NF-kB från cytoplasman till kärnan.

Ackumulering av aktiverad NF-kB NFATcl ökar uttryck av proteinet, vilken är specifik trigger som initierar processen av transkription av intracellulära gener osteoklastogenes formningsprocessen. Differentierad osteoklast tar en viss position på ytan av benet och utvecklar specialiserade cytoskelettet, vilket tillåter honom att skapa en isolerad kavitet resorption mikromiljö mellan osteoklaster och ben. OK membran som vetter in i cellen kavitet bildas, bildar ett flertal veck, förvärvar den en korrugerad form, vilket kraftigt ökar resorberas ytan. Mikromiljön hos den skapade kaviteten för resorption surgörs genom elektrogen pumpning av protoner in i den. Det intracellulära pH-värdet OK upprätthålls med deltagande av kolsyraanhydras II genom utbyte av HCO3 / Cl-joner genom det antiresorptiva membranet i cellen. Joniserade klor kanaler av anjonisk korrugerad resorptiva membran penetrerar mikrokavitet resorption, vilket resulterar i ett pH i kaviteten når värden av 4,2-4,5. Den sura miljön ger förutsättningar för att mobilisera benmineral fas, och genererar de optimala betingelserna för nedbrytning av den organiska matrisen av ben med cathepsin K-enzym syntetiseras och frisätts in i den orala resorption "sura vesiklar" OK. Ökande RANKL-uttryck leder direkt till aktivering av benresorption och minskning av skelettets BMD. Inledning D-kombinantnogo RANKL i slutet av den första dagen ledde till utvecklingen av hyperkalcemi, och i slutet av den tredje - en betydande förlust av benmassa och minska BMD. Balansen mellan RANKL och OPG bestämmer faktiskt mängden resorberat ben och graden av förändring i BMD. I djur avslöjade experiment att överuttryck av OPG i möss leder till en ökning i benmassa, och osteopetros som kännetecknas av att reducera mängden och aktiviteten av osteoklaster. Tvärtom, när du stänger av OPG-genen observerade BMD minskning, en betydande ökning av antalet mogna, multinukleära osteoklaster, benförlust och förekomsten av spontana kotfrakturer.

Subkutan administrering till möss av rekombinant OPG i en dos av 4 mg / kg / dag under veckan återställde MIC. I adjuvant artritmodellen i råttor administrerar OPG (2,5 och 10 mg / kg / dag) under 9 dagar i det inledande skedet av den patologiska processen RANKL funktion blockerad och förhindrade förlust av benmassa och brosk. De utförda experimenten indikerar att OPG-funktionen i grunden består i att minska eller väsentligt "avaktivera" effekterna som orsakas av RANKL. Det har nu blivit uppenbart att upprätthållandet av förhållandet mellan RANKL och OPG är ett viktigt villkor för att upprätthålla en balans mellan resorption och benbildning. Konjugering av dessa två processer, de relativa koncentrationerna av RANKL och OPG i benvävnad, bestämmer de huvudsakliga determinanterna för benmassa och styrka. Sedan öppnandet av systemet RANKL-RAMK-OPG som den ultimata sätt att bildning och differentiering av osteoklaster av många forskare bekräftade den ledande rollen av de cellulära och molekylära mekanismer för patogenesen av osteoporos.

Rollen av rankl-rank-opg-cytokinsystemet i processen med vasodilation av kärl

Antagandet att en total av osteoporos och ateroskleros, den patogenetiska basis, är en viss likhet mellan mekanismerna för osteoporos och vaskulär förkalkning bekräftats av många experimentella och kliniska observationer. Det har visats att ben och kärlvävnader har många identiska egenskaper vid både cellulära och molekylära nivåer. Ben och benmärg innehåller endotelceller och osteoklaster preosteoblaster - härledda monocyter, vilka alla är också komponenter i de normala cellpopulationer enligt den vaskulära väggen. Såsom benvävnad och den arteriella kärlväggen i de aterosklerotiska processbetingelserna omfattar OPN, osteokalcin, benmorfogenetiskt protein, matris-Gla-protein, kollagen typ I, liksom matris vesiklar. I patogenesen av ateroskleros och OP är involverade i differentiering av monocyter till makrofager med foamy cytoplasma inom en kärlvägg och in i osteoklaster i ben. I kärlväggen finns cellulära element som skiljer sig åt osteoblaster i överensstämmelse med bildningsstegen för ben OM, som producerar en mineralsk komponent av ben.

Fundamentalt viktigt är det faktum att RANKL-RANK-OPG-cytokin-systemet, initiera osteoblasto- osteoklastogenes och ben, inklusive inducerar differentiering av osteoblaster och OK, och processen för mineralisering av kärlväggen. Bland komponenterna i detta system, direkt pekar på förekomsten av relationen mellan benskörhet och åderförkalkning av OPG har rönt mest uppmärksamhet av forskare. Det är känt att OPG uttrycks inte bara cellerna i benvävnaden, men cellerna i det kardiovaskulära systemet: myocardiocytes, glatta muskelceller i artärer och vener, vaskulära endotelceller. OPG är en modulator av vaskulärt kaltsfikatsii som bekräftades i experimentellt arbete Mogopu S. Et al., Utförd på intakta möss och djur med nedsatt / frånvaro av genuttryck ger OPG. Man har funnit att i möss med nedsatt förmåga att syntetisera OPG (OPG - / -), i motsats till kontrollgruppen av djur observerade aktiveringsprocess artär förkalkning i samband med utveckling av osteoporos och multipla frakturer. Däremot gav administrationen till djur med otillräckligt uttryck av OPG av en gen som syntetiserar den en inhibering av både benresorption och kärlkalkning.

Inflammation spelar en nyckelroll i alla stadier av ateroskleros, åtföljd av en väsentlig ökning av plasmakoncentrationer av markörer för inflammation - cytokiner (interleukin-1, a-TNF), vilken i sin tur inducera benresorption. Enligt den inflammatoriska naturen av ateroskleros uttryck och släpper in i blodströmmen och de omgivande vävnaderna OPG endotelceller och glatta muskelceller i kärlväggarna utförs under inverkan av dessa pro-inflammatoriska faktorer. I kontrast, stromaceller, endotelceller och vaskulära glatta muskelvävnaden reagerar inte ökad syntes och frisättning av OPG att ändra innehållet av vitamin D3 eller parathormon (PTH) i blodplasman. OPG förhindrar vitamin D3 på grund av ektopisk förkalkning i blodkärlen, och samtidigt öka OPN innehåll grundläggande, icke-kollagena benmatrisen protein som verkar som en hämmare av vaskulär mineralisering, och som en utlösare syntesen och släpp endotel- och glatta muskelceller OPG. OPN, hämma bildningen av hydroxiapatit matris (in vitro) och vaskulär förkalkning (in vivo), i tillräckligt höga koncentrationer syntetiseras och frisätts av glatta muskelceller, kärlväggen och media intimala makrofager. Syntes OPN är inom området med den föredragna mineraliserings vaskulära väggen och regleras av proinflammatoriska mi och osteogena faktorer. Tillsammans med AUZ grin syntetiseras av endotelceller på området för aterogenes, OPN bestämmer NF-kB-beroende effekten av OPG att bevara integriteten av endotelceller. Således kan öka koncentrationen i blodplasma och kärlvävnader OPG, som observeras i kardiovaskulära sjukdomar vara resultatet av aktiviteten av endotelceller under påverkan av inflammatoriska markörer, och av effekterna av OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mekanism.

Aktivering av NF-kB i makrofager i artärväggen och OC är också en av de viktigaste mekanismerna som förbinder osteoporos och ateroskleros. Ökade NF-KB-aktivitet är ett resultat av exponering för cytokin frisätts av aktiverade T-celler i intiman av fartyg, vilket ökar kinasaktiviteten hos serin / treonin (Akt, proteinkinas B), en viktig faktor för funktionen, i första hand av vaskulära endotelceller.

Det har konstaterats att på grund av en ökning av proteinkinasaktivitet observeras eNOS stimulering och öka kväveoxid (NO), den involverade i upprätthållande av integriteten av endotelceller mekanism. Liknande OPG är RANKL syntes och frisättning av endotelceller utförs under påverkan av inflammatoriska cytokiner men inte av effekterna av vitamin D3 eller PTH är i stånd att öka koncentrationen av RANKL i stromaceller eller PÅ.

Ökande RANKL-koncentrationen i de arteriella och venösa kärl utförs som ett resultat av de inhibitoriska effekterna av transformerande tillväxtfaktor (TGF-Pj) i OPG expressionsprocessen, vars innehåll minskas avsevärt under inverkan av denna faktor har flera riktningar inverkan på innehållet av RANKL i ben och blodkärl: bone TGF -Pj främjar uttryck av OPG ON och som ett resultat, OPG, bindande RANKL, minskar dess koncentration och aktiviteten av osteoklastogenes. Kärlväggarna TGF-Pj ökar förhållandet av RANKL / OPG, och följaktligen, RANKL innehåll genom att interagera med dess receptor RANK i membranytan av endoteliala celler genom intracellulära signaleringssystem, stimulerar osteogenes vaskulära celler aktiverar förkalkning processen, proliferation och cellmigration, remodellering matris. Resultatet av ett nytt koncept som bygger på den moderna idén om cellulära och molekylära mekanismen för benremodellering vid osteoporos-tion och aterosklerozirovaniya processen klargöra ledande roll cytokin RANKL-RANK-OPG-system i genomförandet av dessa sjukdomar, var syntesen av en ny generation av läkemedel - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - specifika humana monoklonala antikroppen med hög affinitet för RANKL, blockering av funktionen hos detta protein. Många laboratorie- och kliniska studier har visat att denosumab, uppvisar hög förmåga att reducera aktiviteten av RANKL, signifikant fördröjer och försvagar graden av benresorption. För närvarande är denosumab används som en första linjens, tillsammans med bisfosfonater i patienter med systemisk osteoporos för att förhindra benfrakturer. Samtidigt S. Helas et al. Denosumab set hämmande effekt på förmågan hos RANKL att genomföra processen med vaskulär förkalkning. Således öppnar de erhållna uppgifterna nya möjligheter för att sakta fartygets osteoporos och ateroskleros progression, förhindra utvecklingen av kardiovaskulära komplikationer vid osteoporos och bevara patientens hälsa och liv.

S. Sagalovsky, Richter. Patofysiologisk enhet för utveckling av osteoporos och kärlkärlskärl / International Medical Journal - №4 - 2012