Patogenesen av glykogenoser

Glykogenos typ 0

Glykogensyntas är ett viktigt enzym i glykogensyntesen. Hos patienter minskar koncentrationen av glykogen i levern, vilket leder till fastande hypoglykemi, ketonemia och måttlig hyperlipidemi. Laktatkoncentrationen vid fasta ökar inte. Efter en matbelastning uppstår ofta en omvänd metabolisk profil med hyperglykemi och förhöjda laktatnivåer.

Glykogenos typ I

Glukos-6-fosfatas katalyserar den slutliga reaktionen av både glukoneogenes och glykogenhydrolys och hydrolyserar glukos-6-fosfat till glukos och oorganiskt fosfat. Glukos-6-fosfatas är ett speciellt enzym bland de som är involverade i leverns glykogenmetabolism. Det aktiva centrumet för glukos-6-fosfatas är beläget i lumen i endoplasmatiskt retikulum, vilket kräver transport av alla substrat och reaktionsprodukter genom membranet. Därför leder brist på enzym- eller substratbärarprotein till liknande kliniska och biokemiska konsekvenser: hypoglykemi även vid minsta svält på grund av blockering av glykogenolys och glukoneogenes och ansamling av glykogen i lever, njurar och tarmslemhinna, vilket leder till dysfunktion i dessa organ. Ökningen av blodlaktatnivån är förknippad med ett överskott av glukos-6-fosfat, som inte kan metaboliseras till glukos och därför går in i glykolysen, vars slutprodukter är pyruvat och laktat. Denna process stimuleras dessutom av hormoner, eftersom glukos inte kommer in i blodet. Andra substrat, såsom galaktos, fruktos och glycerol, kräver också glukos-6-fosfatas för metabolism till glukos. I detta avseende leder intaget av sackaros och laktos också till en ökning av blodlaktatnivån, vilket endast ökar glukosnivån marginellt. Stimulering av glykolys leder till en ökning av syntesen av glycerol och acetyl-CoA - viktiga substrat och kofaktorer för syntesen av triglycerider i levern. Laktat är en kompetitiv hämmare av renal tubulär sekretion av urater, så en ökning av dess innehåll leder till hyperurikemi och hypourikosuri. Dessutom, som ett resultat av utarmning av intrahepatisk fosfat och accelererad nedbrytning av adeninnukleotider, sker hyperproduktion av urinsyra.

Glykogenos typ II

Lysosomalt aD-glukosidas är involverat i hydrolysen av glykogen i muskler och lever; dess brist leder till avsättning av icke-hydrolyserat glykogen i lysosomerna i musklerna - hjärt- och skelettmusklerna, vilket gradvis stör muskelcellernas metabolism och leder till deras död, vilket åtföljs av en bild av progressiv muskeldystrofi.

Glykogenos typ III

Amylo-1,6-glukosidas är involverat i glykogenmetabolismen vid glykogen"trädets" förgreningspunkter och omvandlar den förgrenade strukturen till en linjär. Enzymet är bifunktionellt: å ena sidan överför det ett block av glykosylrester från en extern gren till en annan (oligo-1,4-»1,4-glukantransferasaktivitet), och å andra sidan hydrolyserar det α-1,6-glukosidbindningen. En minskning av enzymaktiviteten åtföljs av en störning av glykogenolysprocessen, vilket leder till ansamling av glykogenmolekyler med onormal struktur i vävnader (muskler, lever). Morfologiska studier av levern avslöjar, förutom glykogenavlagringar, mindre mängder fett och fibros. Störningar i glykogenolysprocessen åtföljs av hypoglykemi och hyperketonemi, för vilka barn under 1 år är mest känsliga. Mekanismerna för hypoglykemi och hyperlipidemibildning är desamma som vid glykogenos typ I. Till skillnad från glykogenos typ I ligger laktatkoncentrationen hos många patienter inom det normala intervallet vid glykogenos typ III.

Glykogenos typ IV

Amylo-1,4:1,6-glukantransferas, eller förgreningsenzym, är involverat i glykogenmetabolismen vid förgreningspunkterna i glykogen"trädet". Det förbinder ett segment av minst sex α-1,4-länkade glukosidrester i glykogenens yttre kedjor med glykogen"trädet" via en α-1,6-glykosidbindning. Mutation av enzymet stör syntesen av glykogen med normal struktur - relativt lösliga sfäriska molekyler. Vid enzymbrist deponeras relativt olösligt amylopektin i lever- och muskelceller, vilket leder till cellskador. Enzymets specifika aktivitet i levern är högre än i musklerna, därför råder symtom på levercellsskada vid brist. Hypoglykemi i denna form av glykogenos är extremt sällsynt och har endast beskrivits i sjukdomens terminala stadium i den klassiska leverformen.

Glykogenos typ V

Tre isoformer av glykogenfosforylas är kända – uttryckta i hjärt-/nervvävnad, lever- och muskelvävnad; de kodas av olika gener. Glykogenos typ V är associerad med brist på muskelisoformen av enzymet – myofosforylas. Brist på detta enzym leder till minskad ATP-syntes i muskler på grund av nedsatt glykogenolys.

Glykogenos typ VII

PFK är ett tetrameriskt enzym som styrs av tre gener. PFK-M-genen är mappad till kromosom 12 och kodar för muskelsubenheten; PFK-L-genen är mappad till kromosom 21 och kodar för leversubenheten; och PFK-P-genen på kromosom 10 kodar för röda blodkroppssubenheten. I mänsklig muskel uttrycks endast M-subenheten, och PFK-isoformen är en homotetramer (M4), medan i erytrocyter, som innehåller både M- och L-subenheter, finns fem isoformer: två homotetramerer (M4 och L4) och tre hybridisoformer (M1L3; M2L2; M3L1). Hos patienter med klassisk PFK-brist leder mutationer i PFK-M till en global minskning av enzymaktiviteten i muskler och en partiell minskning av aktiviteten i röda blodkroppar.

Glykogenos typ IX

Glykogennedbrytningen kontrolleras i muskelvävnad och lever genom en kaskad av biokemiska reaktioner som leder till aktivering av fosforylas. Denna kaskad inkluderar enzymerna adenylatcyklas och fosforylaskinas (RNA). RNA är ett dekahexameriskt protein som består av subenheterna a, beta, gamma, sigma; alfa- och beta-subenheter är regulatoriska, gamma-subenheter är katalytiska, och sigma-subenheter (kalmodulin) ansvarar för enzymets känslighet för kalciumjoner. Glykogenolysprocesser i levern regleras av glukagon, och i muskler - av adrenalin. De aktiverar membranbundet adenylatcyklas, som omvandlar ATP till cAMP och interagerar med den regulatoriska subenheten av cAMP-beroende proteinkinas, vilket leder till fosforylering av fosforylaskinas. Det aktiverade fosforylaskinaset omvandlar sedan glykogenfosforylas till sin aktiva konformation. Det är denna process som påverkas vid glykogenos typ IX.