Parkinsons sjukdom - Behandling

Parkinsons sjukdom kan behandlas genom att ersätta eller kompensera för dopaminbristen i hjärnan. I de tidiga stadierna, med regelbunden användning av dopaminreceptoragonister eller dopaminprekursorn levodopa (L-DOPA), är nästan fullständig eliminering av symtomen möjlig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symtomatisk behandling av Parkinsons sjukdom

För närvarande används både vanliga levodopa-preparat och preparat med förlängd frisättning, som skiljer sig åt i upplösningshastigheten i magsäcken, för att behandla Parkinsons sjukdom. Öppnandet av pylorusklaffen banar väg för läkemedlet att komma in i tunntarmen, där det absorberas. Absorptionen av levodopa i blodet säkerställs av ett speciellt transportsystem för neutrala och aromatiska aminosyror. I detta avseende kan proteinrik mat hindra absorptionen av levodopa från tarmen. Levodopa övervinner också blod-hjärnbarriären med hjälp av ett speciellt transportsystem. Således bromsar neutrala aminosyror, inte bara i tunntarmen utan även i blodet, ackumuleringen av levodopa i hjärnan.

I de tidiga stadierna av Parkinsons sjukdom beror det terapeutiska svaret på levodopa i liten grad på hastigheten med levodopas tillförsel till hjärnan, eftersom dopamin som bildas från tidigare administrerad levodopa ackumuleras i de återstående dopaminerga ändarna och frisätts vid behov. I ett senare skede utvecklar patienter fluktuationer, där patienternas tillstånd förbättras i början av dosen och symtomen ökar igen vid slutet av dess verkan (fenomenet "end-of-dose exhaustion"). Förändringen i levodopas effekt i ett sent skede är uppenbarligen förknippad med en progressiv förlust av presynaptiska dopaminerga ändningar. I det tidiga skedet av Parkinsons sjukdom är de återstående dopaminerga ändarna förmodligen tillräckliga för att ackumulera den erforderliga mängden dopamin och frisätta den i enlighet med neuronernas behov. Allt eftersom sjukdomen fortskrider blir de dopaminerga ändarna för få och de kan inte säkerställa ackumuleringen av dopamin. Därför återspeglar den kliniska effekten endast levodopas omedelbara verkan. Fenomenet "end-of-dose wear-off" kännetecknas av en minskning av effektens varaktighet av en enstaka dos, vilket resulterar i att effekten av den föregående dosen inte kvarstår förrän nästa dos ges. Med tiden blir övergångarna från ett relativt gynnsamt tillstånd till ett tillstånd av orörlighet alltmer abrupt och plötsliga ("on-off"-fenomenet). Allt eftersom sjukdomen fortskrider beror den synaptiska nivån av dopamin i allt högre grad på den momentana nivån av levodopa i hjärnan, och därmed på fluktuationer i nivån av levodopa och aminosyror i blodet. Således sker en försämring av tillståndet ("off") mot bakgrund av otillräcklig läkemedelskoncentration i blodet, och en förbättring ("on") - mot bakgrund av tillräckliga eller överdrivna läkemedelsnivåer i blodet. Som ett resultat blir fluktuationerna alltmer uttalade. Utvecklingen av dyskinesier indikerar en relativ överdos av levodopa, vilket kan uppstå på grund av att ett litet antal överlevande ändningar inte kan klara av uppgiften att avlägsna överskott av dopamin från den synaptiska klyftan. En ökning av postsynaptiska receptorers känslighet för dopamin och en förändring i det funktionella tillståndet hos postsynaptiska striatala neuroner kan också spela en viss roll.

Levodopabehandling ökar biotillgängligheten av dopamin i hjärnan. Eftersom dopamin metaboliseras av MAO kan detta åtföljas av ökad bildning av fria radikaler. Vissa menar att fria radikaler kan påskynda sjukdomsprogressionen, men det finns inga kliniska bevis för detta fenomen. Vissa experter anser att tidpunkten för förskrivning av levodopa bör skjutas upp så länge som möjligt för att minimera de eventuella skadliga effekterna av fria radikaler. Medan andra tvärtom rekommenderar att levodopa administreras så snart som möjligt för att minska funktionsnedsättning och dödlighet. Prospektiva kontrollerade studier genomförs för närvarande för att lösa detta problem.

Dopamin D1- och D2-receptorer spelar en nyckelroll vid Parkinsons sjukdom. För att uppnå optimal antiparkinsoneffekt krävs tydligen samtidig stimulering av båda typerna av receptorer. De flesta dopaminreceptoragonister som används idag – bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol – verkar dock primärt på D1-receptorer. Även om alla dessa läkemedel kan vara effektiva som monoterapi vid tidig Parkinsons sjukdom, tyder vissa data på att viss stimulering av D1-receptorer också är nödvändig för att uppnå maximal effekt.

Även om dopamin D-receptoragonister förvärrar dyskinesier som redan har utvecklats under inverkan av levodopa, har inga dyskinesier eller "on-off"-fenomen rapporterats hos patienter som endast får en dopaminreceptoragonist. Huruvida stimulering av D1-receptorer är nödvändig för utveckling av dyskinesier är fortfarande oklart. Det är möjligt att hos patienter som tolererar monoterapi med en D2-receptoragonist har sjukdomen helt enkelt ännu inte nått det stadium där dyskinesier utvecklas. Samtidigt har prospektiva kontrollerade studier som genomförts under senare år visat att genom att påbörja behandling med en dopaminreceptoragonist och sedan lägga till ett levodopa-läkemedel vid behov, är det möjligt att fördröja utvecklingen av fluktuationer och dyskinesier.

I sällsynta fall förlorar patienter sin respons på levodopa. Mekanismen för utveckling av resistens mot levodopa är fortfarande oklar, eftersom levodopa kan omvandlas till dopamin utanför de dopaminerga ändarna. Oftare begränsas behandlingen av levodopas allvarliga biverkningar.

Läkemedel som ökar dopaminfrisättningen, blockerar dess återupptag eller blockerar dess metabolism kan också vara användbara vid Parkinsons sjukdom. I vissa fall används även amfetamin. Tricykliska antidepressiva medel är användbara som adjuvant behandling. Monoaminoxidas B och katekol-O-metyltransferashämmare används för att förstärka eller förlänga levodopas effekt, särskilt hos patienter i sent stadium med fluktuationer.

Att rikta in sig på andra (icke-dopaminerga) neurotransmittorsystem kan också vara effektivt vid Parkinsons sjukdom. Under många år har muskarina kolinerga receptorantagonister varit den huvudsakliga behandlingen för Parkinsonism, och läkemedel som tritexyfenidyl och bensotropin har varit de vanligaste antiparkinsonmedlen. Användningen av dessa läkemedel begränsas vanligtvis av deras biverkningar (förvirring, muntorrhet, urinretention), vilka är särskilt vanliga hos äldre.

Förstärkning av GABAerg transmission med bensodiazepiner kan vara användbart hos patienter som upplever panikattacker i samband med "end-of-dose wear-off" eller "switch-off". En annan metod som för närvarande utvecklas är glutamatreceptorantagonister. Eftersom glutamat är en neurotransmittor i de kortikostriatala, kortikosubthalamiska och subthalamofugala signalvägarna, kan glutamatreceptorantagonister minska vissa symtom på parkinsonism genom att minska hyperaktivitet i dessa kretsar. Bland de läkemedel som används för närvarande har amantadin förmågan att blockera NMDA-receptorer. Även om dess effektivitet är begränsad när den används i det initiala skedet, har nya studier visat att det kan minska svårighetsgraden av dyskinesier hos patienter med Parkinsons sjukdom i sent stadium.

Förebyggande behandling av Parkinsons sjukdom

Förebyggande (neuroprotektiv) behandling syftar till att stoppa eller bromsa ytterligare förlust av dopaminerga neuroner och deras ändelser hos patienter med kliniskt uppenbar Parkinsons sjukdom eller dess prekliniska stadium. Flera kliniska metoder har utvecklats experimentellt. En involverade blockering av MAO, eftersom man antog att detta enzym kan omvandla exogena föreningar till toxiska metaboliter. En annan metod syftade till att minska innehållet av fria radikaler i hjärnan, och en tredje till att begränsa potentiell glutamatinducerad excitotoxicitet genom att blockera NMDA-receptorer. Studier av selegilin, en selektiv MAO typ B-hämmare, och alfa-tokoferol, en antioxidant som neutraliserar fria radikaler, bekräftade inte deras förmåga att bromsa sjukdomsprogressionen. Andra antioxidantläkemedel testas för närvarande, eftersom E-vitamin inte penetrerar hjärnan tillräckligt bra.

Att bromsa förlusten av dopaminerga terminaler genom förebyggande behandling kommer att göra det möjligt att avsevärt förlänga den tid under vilken patienten svarar väl på symtomatisk behandling. Funktionella neuroavbildningsmetoder (PET, SPECT) har på senare år visat att förlusten av dopaminerga terminalmarkörer i striatum är lägre med dopaminreceptoragonister (t.ex. ropinirol eller pramipexol) än med levodopa, men ytterligare studier behövs för att bekräfta detta fynd och fastställa dess kliniska betydelse.