Onkogena virus (onkovirus)

För att förklara cancerens karaktär har två dominerande teorier föreslagits - mutationella och virala. I enlighet med den första cancer är resultatet av successiva mutationer av ett antal gener i en cell, det beror på förändringar som sker på gennivå. Denna teori avslutades 1974 av F. Burnett: En cancer tumör är monoklonal från en enda original somatisk cell, mutationer i vilka orsakas av kemiska, fysikaliska medel och virus som skadar DNA. I populationen av sådana mutanta celler ökar ackumuleringen av ytterligare mutationer kapaciteten hos celler till obegränsad reproduktion. Emellertid kräver ackumuleringen av mutationer en viss tid, därför utvecklas cancer gradvis och sannolikheten för sjukdomsutseendet beror på åldern.

Den virusgenetiska teorin om cancer formulerades tydligt av den ryska forskaren LA Zilber: cancer orsakar onkogena virus, de integreras i kromosomen i cellen och skapar en cancerfenotyp. Det fullständiga erkännandet av den virala genetiska teorin har under en tid hindrats av det faktum att många onkogena virus har ett RNA-genom, så det var inte klart hur det integreras i cellens kromosom. Efter det att sådant omvänd transkriptas har hittats i sådana virus, som kan reproducera DNA-provirus från virion-RNA, har detta hinder försvunnit och den virusgenetiska teorin har erkänts tillsammans med en mutationell.

Avgörande bidrag till förståelsen av den typ av cancer har gjort en upptäckt i sammansättningen av onkogena virus malignitet gen - onkogen och dess föregångare, närvarande i humana celler, däggdjur och fåglar - proto-onkogenen.

Proto-onkogener är en familj av gener som utför vitala funktioner i en normal cell. De är nödvändiga för att reglera tillväxt och reproduktion. Produkterna av proto-onkogener är olika proteinkinaser, vilka utför fosforylering av cellulära signalerande proteiner, såväl som transkriptionsfaktorer. Det senare är proteiner - produkterna av proto-onkogener c-myc, c-fos, c-jun, c-myh och cellundertrycksgener.

Det finns två typer av onkovirus:

• Virus som innehåller en onkogen (en + virus).
• Virus som inte innehåller onkogen (virus en ").
• En + virus kan förlora en onkogen, men detta stör inte deras normala funktion. Med andra ord behövs inte onkogenet av viruset.

Den största skillnaden mellan virus och ett + ett "är följande:. + Ett virus, tränger in i cellen utan att orsaka dess omvandling till en cancer eller mycket sällan en av viruset", hamnar i cellkärnan, omvandla den till en cancer.

Följaktligen, är omvandlingen av en normal cell till en tumör på grund av det faktum att onkogenen är införande i kromosomen av cellen, ger det en ny kvalitet, vilket gör det möjligt att okontrollerat replikera i kroppen för att bilda en klon av cancerceller. Mekanismen för transformation av en normal cell till en cancer liknar transduktion bakterier i vilka tempererad fag integrerade i kromosomen av bakterier, förser dem med nya egenskaper. Detta är ännu mer troligt att onkogena virus beter sig som transposoner: de kan integreras i kromosomen, att flytta den från en plats till en annan eller för att flytta från en kromosom till en annan. Kärnan i frågan är: hur proto-onkogen blir en onkogen när det interagerar med viruset? Först och främst är det nödvändigt att notera det viktiga faktum att viruset på grund av den höga graden av reproduktionstagare arbetar med mycket större aktivitet än tagare i eukaryota celler. Därför, när en "-virus integreras i kromosomen i cellen intill en av proto-onkogener, lämnar han sitt arbete denna gen promotor. Kommer ut ur kromosomen, virala genomet snatches hennes proto-onkogen, den senare blir en del av det virala genomet och omvandlas till en onkogen och virus av en -. I ett + -virus integreras i kromosomen hos en annan cell, har detta onc "-virus samtidigt omvandla den onkogen och med alla konsekvenser. Detta är den vanligaste onkogena mekanismen för bildning (en +) - Virus och börjar transformation av en normal cell till en tumör. Andra mekanismer är möjliga för omvandlingen av proto-onkogenet till en onkogen:

• translokation av proto-onkogenen, varigenom protonekogen ligger intill en stark viral promotor, vilken tar den under dess kontroll;
• amplifiering av proto-onkogen, som ett resultat av vilket antalet kopior av det ökar, såväl som mängden av produkten syntetiserad;
• omvandlingen av proto-onkogenet till en onkogen beror på mutationer orsakade av fysikaliska och kemiska mutagener.

Således är huvudorsakerna för transformationen av proto-onkogenet till en onkogen följande:

• Inklusion av proto-onkogenet i virusets genom och omvandlingen av den senare till ett + virus.
• Inträdet av en proto-onkogen under kontroll av en stark promotor, antingen som ett resultat av virusintegreringen eller på grund av translokationen av genblocket i kromosomen.
• Punktmutationer i protonkogenet.

Amplifikation av proto-onkogener. Konsekvenserna av alla dessa händelser kan vara:

• en förändring i specificiteten eller aktiviteten hos onkogenproteinprodukten, speciellt eftersom mycket ofta införlivandet av en protonekogen i virusets genom åtföljs av protonkogen-mutationer;
• förlust av cellspecifik och tidsmässig reglering av denna produkt;
• en ökning av mängden proteinprodukt från onkogen som syntetiseras.

Onkogenprodukter är också proteinkinaser och transkriptionsfaktorer, så störningarna i aktiviteten och specificiteten av proteinkinaser betraktas som initiala triggare för omvandling av en normal cell till en tumörcell. Eftersom familjen proto-onkogener består av 20-30 gener, innehåller oncogenes familj uppenbarligen inte mer än tre dussin varianter.

Emellertid beror maligniteten hos sådana celler inte bara på mutationerna av proto-onkogener utan också på förändringar i effekten på gener från den genetiska miljön som helhet, som är karakteristiska för en normal cell. Detta är den moderna genteorin om cancer.

Således är den primära orsaken till transformationen av en normal cell till ett malignt en mutationen av proto-onkogen eller dess inträde i kontrollen av en kraftfull viral promotor. Olika externa faktorer som inducerar tumörbildning (kemiska ämnen, joniserande strålning, UV-bestrålning, virus etc.). Agera på samma mål - protooncogen. De finns i kromosomerna hos cellerna hos varje individ. Under inverkan av dessa faktorer ingår en eller annan genetisk mekanism som leder till en förändring i proto-onkogenens funktion, vilket i sin tur ger upphov till degenerering av en normal cell till en malign.

En cancercell bär på sig virala virala proteiner eller egna förändrade proteiner. Det är känt av T-cytotoxiska lymfocyter och förstörs med deltagande av andra mekanismer i immunsystemet. Vidare cytotoxisk T-lymfocyt-cancerceller känns igen och förstörs av andra mördarceller: NK, Pit-celler, B-killer och K celler vars cytotoxiska aktiviteten beror på antikropp. Som K-celler kan polymorfonukleära leukocyter fungera; makrofager; monocyter; blodplättar; mononukleära celler av lymfoid vävnad, utan markörer av T- och B-lymfocyter; T-lymfocyter som har Fc-receptorer för IgM.

En antitumörverkan besitter av interferoner och några andra biologiskt aktiva föreningar som bildas av immunkompetenta celler. I synnerhet erkänns och förstörs cancerceller av ett antal cytokiner, speciellt som tumörnekrosfaktor och lymfotoxin. De är relaterade proteiner med ett brett spektrum av biologisk aktivitet. Tumörnekrosfaktorn (TNF) är en av de främsta mediatorerna för kroppens inflammatoriska och immunreaktioner. Det syntetiseras av olika celler i immunsystemet, huvudsakligen makrofager, T-lymfocyter och Kupffer-celler i levern. TNOa upptäcktes 1975 av E. Karswell och hans medarbetare; det är en polypeptid med en massa av 17 kD. Den har en komplex pleiotropisk effekt: det inducerar uttrycket av MHC-klass II-molekyler i immunkompetenta celler; stimulerar produktionen av interleukiner IL-1 och IL-6, prostaglandin PGE2 (det tjänar som en negativ regulator av mekanismen för TNF-sekretion); Den utövar kemotaktisk aktivitet mot mogna T-lymfocyter, etc. Den viktigaste fysiologiska rollen för TNF - .. Modulering av celltillväxt i en organism (tillväxt-reglerande och tsitodifferentsiruyuschaya funktion). Dessutom hämmar det selektivt tillväxten av maligna celler och orsakar deras lysis. Det antas att den tillväxtmodulerande aktiviteten hos TNF kan användas i motsatt riktning, nämligen att stimulera tillväxten av normal och undertrycka tillväxten av maligna celler.

Lymfotoxin eller TNF-beta, - .. M m ett protein med ca 80 kDa och syntetiseras av vissa subpopulationer av T-lymfocyter, har också förmågan att lysera målceller som bär främmande antigener. Förmåga att aktivera en funktion av NK-celler, K-celler, makrofager, neutrofiler besitter andra peptider, särskilt peptider som är fragment av IgG-molekyler, t ex taftein (cytophilous polypeptid isolerad från CH2-domänen), fragmenten Fab, Fc etc. Endast Tack vare den ständiga samspelet mellan immunsystemet ger antitumörimmunitet.

De flesta människor har inte cancer, inte för att de inte har muterade cancerceller, så att den senare, som uppstod i tid redovisas och förstörs av cytotoxiska T-lymfocyter och andra delar av immunsystemet tidigare än tiden för att ge en elakartad frö. I sådana människor fungerar antitumörimmuniteten på ett tillförlitligt sätt. Däremot i patienter med cancer, mutanta celler detekteras inte i tid eller inte förstörs av immunsystemet, och fritt och föröka sig okontrollerat. Följaktligen är cancer en följd av immunbrist. Vad är länken av immunitet därmed lidande - det är nödvändigt att ta reda på, för att identifiera mer effektiva sätt att bekämpa sjukdomen. I detta avseende är stor uppmärksamhet ägnas åt utvecklingen av cancer Biotherapy sätt som bygger på omfattande och konsekvent användning av modulatorer av den biologiska och immunologiska reaktiviteten, dvs. E. Kemiska ämnen syntetiseras genom immunkompetenta celler som är kapabla att modifiera interaktionen mellan en reaktionskropp med tumörceller och för att ge antitumörimmunitet. Med sådana modifieringsimmunologisk reaktivitet blir möjligt att påverka i allmänhet på immunsystemet, och selektivt vid sina separata mekanismer, inklusive styrning av formations aktiverande faktorer, proliferering, differentiering, syntes av interleukiner, tumörnekrosfaktor, lymfotoxin, interferoner och T. N ., för att eliminera tillståndet av immunbrist i cancer och förbättra effektiviteten av dess behandling. Redan har härdat humant myelom med användning av lymfokinaktiverade mördarceller, och interleukin-2. I experimentell och klinisk immunterapi av cancer beskrivs följande trender.

• Införande av aktiverade celler i immunsystemet i tumörvävnader.
• Användning av lymfatiska och / eller monokiner.
• Användningen av immunomodulatorer av bakteriellt ursprung (de mest effektiva LPS- och peptidoglykanderivaten) och produkter inducerade av dem, i synnerhet TNF.
• Användning av antitumorantikroppar, inklusive monoklonala antikroppar.
• Kombinerad användning av olika riktningar, till exempel första och andra.

Utsikterna att använda immunologiska reaktivitetsmodulatorer för cancerbioterapi är ovanligt breda.

[1], [2], [3], [4], [5],