Onkogena virus (onkovirus)

För att förklara cancerns natur har två dominerande teorier föreslagits – mutationsteori och virusteori. Enligt den första är cancer resultatet av successiva mutationer av ett antal gener i en cell, dvs. den är baserad på förändringar som sker på gennivå. Denna teori formulerades i sin slutliga form 1974 av F. Burnet: en cancertumör är monoklonal – den härstammar från en initial somatisk cell, vars mutationer orsakas av kemiska, fysikaliska agenser och virus som skadar DNA. I populationen av sådana mutanta celler ackumuleras ytterligare mutationer, vilket ökar cellernas förmåga till obegränsad reproduktion. Emellertid kräver ackumuleringen av mutationer en viss tid, så cancer utvecklas gradvis, och sannolikheten för sjukdomen beror på ålder.

Den viralgenetiska teorin om cancer formulerades tydligast av den ryske forskaren L.A. Zilber: cancer orsakas av onkogena virus, de integreras i cellkromosomen och skapar en cancerös fenotyp. Under en tid hindrades det fullständiga erkännandet av den viralgenetiska teorin av det faktum att många onkogena virus har ett RNA-genom, så det var oklart hur det integreras i cellkromosomen. Efter att omvänt transkriptas upptäcktes i sådana virus, kapabelt att reproducera DNA-provirus från virion-RNA, försvann detta hinder och den viralgenetiska teorin fick erkännande tillsammans med mutationsteorin.

Ett avgörande bidrag till förståelsen av cancers natur gjordes genom upptäckten av en malignitetsgen, onkogenen, i onkogena virus, och dess föregångare, som finns i cellerna hos människor, däggdjur och fåglar, proto-onkogenen.

Proto-onkogener är en familj av gener som utför vitala funktioner i en normal cell. De är nödvändiga för att reglera dess tillväxt och reproduktion. Produkterna av proto-onkogener är olika proteinkinaser som fosforylerar cellulära signalproteiner, såväl som transkriptionsfaktorer. De senare är proteiner - produkter av proto-onkogenerna c-myc, c-fos, c-jun, c-myh och cellsuppressorgener.

Det finns två typer av onkovirus:

• Virus som innehåller en onkogen (ett+ virus).
• Virus som inte innehåller en onkogen (ett virus).
• One+-virus kan förlora onkogenen, men detta stör inte deras normala funktion. Med andra ord behöver själva viruset inte onkogenen.

Den huvudsakliga skillnaden mellan one+ och one"-virus är följande: one+-viruset, som har penetrerat cellen, orsakar inte dess omvandling till cancer eller orsakar det mycket sällan. One"-virus, som har penetrerat cellkärnan, omvandlar den till cancer.

Således sker omvandlingen av en normal cell till en tumörcell på grund av att en onkogen, som introduceras i cellens kromosom, ger den en ny egenskap som gör att den kan reproducera sig okontrollerat i kroppen och bilda en klon av cancerceller. Denna mekanism för omvandling av en normal cell till en cancercell liknar transduktionen av bakterier, där en tempererad fag, som integreras i bakteriens kromosom, ger dem nya egenskaper. Detta är desto mer troligt eftersom onkogena virus beter sig som transposoner: de kan integreras i en kromosom, förflytta sig från en region till en annan eller förflytta sig från en kromosom till en annan. Kärnan i frågan är följande: hur omvandlas en proto-onkogen till en onkogen när den interagerar med ett virus? Först och främst är det nödvändigt att notera det viktiga faktum att promotorer i virus, på grund av den höga reproduktionshastigheten, arbetar med mycket större aktivitet än promotorer i eukaryota celler. Därför, när ett "one"-virus integreras i en cells kromosom bredvid en av proto-onkogenerna, underordnar det denna gens arbete till dess promotor. När virusgenomet lämnar kromosomen rycker det proto-onkogenen från den, den senare blir en komponent i virusgenomet och förvandlas till en onkogen, och viruset från "one" till ett "one+"-virus. När det integreras i kromosomen i en annan cell, omvandlar ett sådant "one"-virus samtidigt onkogenen till den med alla konsekvenser. Detta är den vanligaste mekanismen för bildandet av onkogena ("one+") virus och början på omvandlingen av en normal cell till en tumörcell. Andra mekanismer för omvandling av en proto-onkogen till en onkogen är också möjliga:

• proto-onkogen-translokation, vilket resulterar i att proto-onkogenen gränsar till en stark viral promotor, som tar kontroll över den;
• amplifiering av en proto-onkogen, vilket resulterar i att antalet kopior ökar, liksom mängden av den syntetiserade produkten;
• Omvandlingen av en proto-onkogen till en onkogen sker som ett resultat av mutationer orsakade av fysikaliska och kemiska mutagener.

Således är de huvudsakliga orsakerna till omvandlingen av en proto-onkogen till en onkogen följande:

• Inkludering av en proto-onkogen i det virala genomet och transformation av det senare till ett one+-virus.
• Inträde av en proto-onkogen under kontroll av en stark promotor, antingen som ett resultat av viral integration eller som ett resultat av translokation av ett block av gener i kromosomen.
• Punktmutationer i proto-onkogenen.

Amplifiering av proto-onkogener. Konsekvenserna av alla dessa händelser kan vara:

• en förändring i specificiteten eller aktiviteten hos onkogenens proteinprodukt, särskilt eftersom införandet av en proto-onkogen i virusgenomet ofta åtföljs av mutationer av proto-onkogenen;
• förlust av cellspecifik och tidsmässig reglering av denna produkt;
• en ökning av mängden syntetiserad proteinprodukt från onkogenen.

Onkogenprodukter är också proteinkinaser och transkriptionsfaktorer, därför betraktas störningar i proteinkinasernas aktivitet och specificitet som initiala utlösare för omvandlingen av en normal cell till en tumörcell. Eftersom protoonkogenfamiljen består av 20-30 gener, inkluderar onkogenfamiljen uppenbarligen inte mer än tre dussin varianter.

Emellertid beror maligniteten hos sådana celler inte bara på mutationer av proto-onkogener, utan också på förändringar i den genetiska miljöns inflytande på genernas arbete som helhet, vilket är karakteristiskt för en normal cell. Detta är den moderna genteorin om cancer.

Således är den primära orsaken till omvandlingen av en normal cell till en malign mutationer i en proto-onkogen eller att den faller under kontroll av en kraftfull viral promotor. Olika externa faktorer som inducerar bildandet av tumörer (kemikalier, joniserande strålning, UV-bestrålning, virus, etc.) verkar på samma mål - proto-onkogener. De finns i kromosomerna i varje individs celler. Under inverkan av dessa faktorer aktiveras en eller annan genetisk mekanism, vilket leder till en förändring i proto-onkogenens funktion, och detta i sin tur ger upphov till degeneration av en normal cell till en malign.

En cancercell bär på främmande virusproteiner eller sina egna modifierade proteiner. Den känns igen av T-cytotoxiska lymfocyter och förstörs med hjälp av andra mekanismer i immunsystemet. Förutom T-cytotoxiska lymfocyter känns cancerceller igen och förstörs av andra mördarceller: NK-celler, Pit-celler, B-mördare och K-celler, vars cytotoxiska aktivitet är beroende av antikroppar. Polymorfonukleära leukocyter; makrofager; monocyter; blodplättar; mononukleära celler i lymfoid vävnad som saknar markörer för T- och B-lymfocyter; T-lymfocyter med Fc-receptorer för IgM kan fungera som K-celler.

Interferoner och vissa andra biologiskt aktiva föreningar som bildas av immunkompetenta celler har en antitumöreffekt. I synnerhet känns cancerceller igen och förstörs av ett antal cytokiner, särskilt tumörnekrosfaktor och lymfotoxin. De är besläktade proteiner med ett brett spektrum av biologisk aktivitet. Tumörnekrosfaktor (TNF) är en av de viktigaste mediatorerna av inflammatoriska och immuna svar i kroppen. Den syntetiseras av olika celler i immunsystemet, främst makrofager, T-lymfocyter och Kupffer-celler i levern. TNFa upptäcktes 1975 av E. Carswell och medarbetare; det är en polypeptid med molekylvikt 17 kD. Den har en komplex pleiotropisk effekt: den inducerar uttrycket av MHC klass II-molekyler i immunkompetenta celler; stimulerar produktionen av interleukiner IL-1 och IL-6, prostaglandin PGE2 (den fungerar som en negativ regulator av TNF-sekretionsmekanismen); har en kemotaktisk effekt på mogna T-lymfocyter etc. TNF:s viktigaste fysiologiska roll är moduleringen av celltillväxt i kroppen (tillväxtreglerande och cytodifferentierande funktioner). Dessutom hämmar den selektivt tillväxten av maligna celler och orsakar deras lys. Det antas att TNF:s tillväxtmodulerande aktivitet kan användas i motsatt riktning, nämligen för att stimulera tillväxten av normala celler och hämma tillväxten av maligna celler.

Lymfotoxin, eller TNF-beta, är ett protein med en molekylvikt på cirka 80 kDa, syntetiserat av vissa subpopulationer av T-lymfocyter, och har också förmågan att lysera målceller som bär främmande antigener. Andra peptider, särskilt peptider som är fragment av IgG-molekyler, såsom tuftein (en cytofil polypeptid isolerad från CH2-domänen), Fab-, Fc-fragment, etc., har också förmågan att aktivera funktionerna hos NK-celler, K-celler, makrofager och neutrofila leukocyter. Antitumörimmunitet säkerställs endast genom konstant interaktion mellan alla immunkompetenta system.

De flesta människor får inte cancer, inte för att de inte utvecklar muterade cancerceller, utan för att de senare, efter att ha utvecklats, snabbt igenkänns och förstörs av T-cytotoxiska lymfocyter och andra delar av immunsystemet innan de hinner producera maligna avkommor. Hos sådana personer fungerar antitumörimmunitet tillförlitligt. Tvärtom, hos cancerpatienter igenkänns eller förstörs muterade celler inte snabbt av immunsystemet, utan förökar sig fritt och okontrollerat. Därför är cancer en konsekvens av immunbrist. Det är nödvändigt att ta reda på vilken del av immunsystemet som lider för att kunna skissera mer effektiva sätt att bekämpa sjukdomen. I detta avseende ägnas stor uppmärksamhet åt utvecklingen av cancerbioterapimetoder baserade på komplex och konsekvent användning av modulatorer av biologisk och immunologisk reaktivitet, dvs. kemiska ämnen som syntetiseras av immunkompetenta celler som kan modifiera reaktionerna i kroppens interaktion med tumörceller och ge antitumörimmunitet. Med hjälp av sådana modifierare av immunologisk reaktivitet blir det möjligt att påverka både immunsystemet som helhet och selektivt dess individuella mekanismer, inklusive de som kontrollerar bildandet av aktiveringsfaktorer, proliferation, differentiering, syntes av interleukiner, tumörnekrosfaktorer, lymfotoxiner, interferoner, etc., för att eliminera immunbristtillståndet vid cancer och öka effektiviteten av dess behandling. Fall av botning av humant myelom med lymfokinaktiverade mördare och interleukin-2 har redan beskrivits. Följande anvisningar har beskrivits inom experimentell och klinisk cancerimmunterapi.

• Införande av aktiverade immunsystemceller i tumörvävnad.
• Användning av lymfo- eller (och) monokiner.
• Användning av immunmodulatorer av bakteriellt ursprung (de mest effektiva är LPS och peptidoglykanderivat) och de produkter som induceras av dem, särskilt TNF.
• Användning av antitumörantikroppar, inklusive monoklonala.
• Kombinerad användning av olika riktningar, till exempel den första och andra.

Möjligheterna att använda modulatorer av immunologisk reaktivitet för cancerbioterapi är extremt breda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]