Nya möjligheter vid behandling av infantila hemangiom med propranolol

Infantilt hemangiom (IH) är en vanlig godartad kärltumör som förekommer huvudsakligen hos för tidigt födda barn och flickebarn, och är främst lokaliserad på huvud och hals. Incidensen bland fullgångna nyfödda varierar enligt olika författare från 1,1–2,6 % till 10–12 %. Infantilt hemangiom diagnostiseras vid födseln eller kort därefter. Ett kännetecken för infantilt hemangiom är möjligheten till snabb tillväxt under de första veckorna och månaderna i livet, med bildandet av en grov kosmetisk defekt och störningar i vitala funktioner.

Hemangiom är en del av en stor grupp av vaskulära anomalier. Under studiet av denna patologi har många olika klassificeringar utvecklats. Detta arbete bygger på den klassificering som är accepterad i världspraxis, föreslagen av International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), enligt vilken alla vaskulära anomalier bör delas in i vaskulära tumörer och vaskulära missbildningar (utvecklingsdefekter).

Infantilt hemangiom är den vanligaste kärltumören. Medfödda hemangiom (CH) liknar infantilt hemangiom. Deras särdrag är maximal intrauterin tumörtillväxt, som ofta når stora storlekar vid födseln och kan ha nekrosfokus som en manifestation av spontan regression som redan har börjat.

Sällsynta vaskulära tumörer inkluderar tuftade angioom och kaposiforma hemangioendoteliom; de kan kombineras med konsumtionstrombocytopeni (Kazakh-Merritt syndrom).

Kärlmissbildningar är vanligtvis antingen inte synliga vid födseln eller så är de maskerade som hemangiom. De kännetecknas inte av vare sig spontan regression eller snabb tillväxt. En ökning av lesionens volym är möjlig under perioder av fysiologisk sträckning.

Infantilt hemangiom genomgår fyra faser i sin utveckling. Den första fasen (snabb proliferation) kännetecknas av snabb tillväxt, sedan saktar tumörtillväxten ner och en långsam proliferationsfas inträffar. I stabiliseringsfasen växer tumören inte, och i involutionsfasen genomgår den omvänd utveckling.

Hos de flesta patienter varar den snabba proliferationsfasen från 1 till 4 månader, den långsamma proliferationsfasen upp till 6 månader, stabiliseringsfasen upp till ett år och efter ett år involutionsfasen.

Patologisk tillväxt av endotelceller spelar en nyckelroll i patogenesen av infantilt hemangiom. Under embryogenesen bildas blodkärl och blodkroppar från mesodermen. Under inverkan av specifika angiogenesaktivatorer differentierar mesodermen till hemangioblaster och bildar, ojämnt kompakterande, angiogena grupper: endotelceller bildas från de externa cellerna i den angiogena gruppen, och blodkroppar bildas från de interna.

Infantilt hemangiom härstammar från hemangioblaster. Hemangiomceller uttrycker markörer från hematopoetiska och endotelceller. Därefter omvandlas den differentierade angiogena gruppen till ett primärt kärlrör (vaskulogenes), och sedan sker tillväxt av redan bildade kärlrör, deras förening till ett slutet kärlnätverk (angiogenes). Normal angiogenes upphör helt vid födseln och återupptas endast under perioder av snabb tillväxt, vid vissa sjukdomar och tillstånd (ischemi, trauma) som en kompensationsreaktion, såväl som vid olika patologiska tillstånd (till exempel tumörer).

Reglering av angiogenes är en komplex multifaktoriell process, men två faktorer kan identifieras som huvudregulatorer: VEGF - vaskulär endoteltillväxtfaktor, beroende på fas, och FRF - fibroblasttillväxtfaktor, som ökar i fasen av snabb proliferation och minskar, och sedan helt försvinner i faserna av stabilisering och involution.

I 85–90 % av fallen genomgår infantila hemangiom spontan regression före skolåldern, och i involutionsfasen bestäms apoptosmarkörer i tumörcellerna. Mekanismen för uppkomsten av infantil hemangiomreduktion är oklar. Det är känt att deras reduktion är förknippad med en ökning av antalet mastceller och en femfaldig ökning av antalet apoptotiska celler, varav en tredjedel är endotelceller.

I 10–15 % av fallen kräver infantila hemangiom intervention i den proliferativa fasen på grund av livshotande lokalisering (luftvägarna), lokala komplikationer (sår och blödningar), grova kosmetiska defekter och psykiskt trauma.

Hittills har behandlingen för infantilt hemangiom varit ganska standardiserad – glukokortikoider (prednisolon eller metylprednisolon) har använts under en ganska lång tid och i höga doser. Om hormonbehandling är ineffektiv förskrivs ett andrahandsläkemedel, interferon, och om det är ineffektivt, vinkristin.

Glukokortikoider är särskilt effektiva i den tidiga proliferationsfasen med höga nivåer av VEGF, vilket är det huvudsakliga målet för steroider. De hämmar tumörtillväxt och minskar dess storlek. Frekvensen av stabilisering och ofullständig remission når 30-60% med de första tecknen på förbättring först under 2:a-3:e veckan. Prednisolon per os förskrivs vanligtvis i en dos av 5 mg/kg i 6-9 veckor, sedan i en dos av 2-3 mg/kg i ytterligare 4 veckor, alternerande intag - de kommande 6 veckorna. Steroider med denna doseringsregim bör sättas ut gradvis för att undvika binjurekris och återupptagande av hemangiomtillväxt.

Interferon alfa-2a eller 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) inducerar tidig involution av stora hemangiom genom att blockera migrationen av endotel- och glattmuskelceller, såväl som fibroblaster genom att minska produktionen av kollagen och basisk fibroblasttillväxtfaktor, med de första tecknen på regression efter 2–12 veckors behandling.

Effekten av vinkristin är nära 100 % vid en doseringsregim på 0,05–1 mg/m2 ^genom infusion en gång i veckan, med initiala tecken på involution efter 3 veckors behandling.

Men vid användning av standardläkemedel uppstår ofta allvarliga biverkningar. Vid behandling med prednisolon - katarakt, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati, diabetes, leversteatos; med interferon - feber, muskelvärk, leukopeni, hemolytisk anemi, pulmonit, interstitiell nefrit; med vinkristin - förstoppning, smärta i underkäken, perifer neuropati, myelotoxicitet.

Alternativa metoder för behandling av infantila hemangiom inkluderar laserkirurgi, skleroserande och emboliska medel, kryodestruktion, kirurgi eller olika kombinationer därav. Men även i dessa fall är det inte alltid möjligt att uppnå önskat resultat.

Därför väcktes stort intresse av ny information om ett lovande läkemedel för farmakoterapi av vaskulär hyperplasi - propranolol, som länge varit känt som ett blodtryckssänkande läkemedel.

Propranolol är en icke-selektiv betablockerare med antianginösa, hypotensiva och antiarytmiska effekter. Den blockerar icke-selektivt beta-adrenerga receptorer och har en negativ krono-, dromo-, bathmo- och inotrop effekt (saktar ner hjärtfrekvensen, hämmar ledningsförmåga och excitabilitet, minskar myokardiell kontraktilitet).

I många år har propranolol använts inte bara hos vuxna för att behandla hypertoni, utan även hos barn med hjärtsjukdomar för att korrigera medfödda hjärtfel och arytmier. I samband med behandling av hjärtsjukdomar hos barn upptäckte anställda vid Bordeaux sjukhus (Frankrike), under ledning av Dr. S. Leaute-Labreze, att propranolol kan hämma tillväxt och orsaka regression av hemangiom. Hos ett barn med en kombinerad sjukdom - obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati och ihållande nasalt hemangiom, noterades det dagen efter att behandlingen med propanol påbörjades att tumören blev mjukare och mörkare.

Dosen kortikosteroider, som hade använts för att behandla hemangiomet med liten framgång, minskades, men tumören fortsatte att krympa. Efter att kortikosteroidbehandlingen avslutats växte hemangiomet inte igen, och dess yta blev helt plan vid barnets 14:e livsmånad.

Den andra observationen på samma sjukhus gjordes hos ett barn med ett ytligt infantilt kapillärhemangiom lokaliserat på höger sida av huvudet, vilket förhindrade öppning av höger öga. Trots behandling med kortikosteroider fortsatte tumören att växa. Dessutom visade MR förekomsten av intracervikala lesioner som orsakade kompression av luftstrupe och matstrupe. Ultraljud utfört på patienten visade en ökning av hjärtminutvolymen, i samband med vilken behandling med propranolol påbörjades med en dos av 2 mg/kg/dag. Sju dagar senare kunde barnet öppna höger öga, och massan nära parotis hade minskat signifikant i storlek. Behandling med prednisolon avbröts vid barnets fjärde månad i livet, och det fanns inget återfall av tillväxten. Vid den nionde månaden öppnades höger öga tillfredsställande och ingen allvarlig synnedsättning noterades.

Efter att skriftligt informerat samtycke erhållits från föräldrarna, påbörjades propranololbehandling hos ytterligare nio barn med svåra eller vanprydande infantila kapillärhemangiom. Alla patienter upplevde en färgförändring på hemangiomen från intensivt rött till lila och en märkbar mjukning av lesionen inom 24 timmar efter behandlingsstart. Hemangiomen fortsatte sedan att regressera tills de var nästan plana, med kvarvarande telangiektasi i huden. Inga systemiska biverkningar rapporterades.

Personalen vid barnkliniken i Zürich (Schweiz) genomförde en retrospektiv analys av data från december 2008 till december 2009 om propranolols effekt som första linjens läkemedel för behandling av vaskulär hyperplasi, samt dess effekt på hemodynamiken. Utvärderingen genomfördes i en homogen grupp barn med prolifererande problemhemangiom som behandlades med propranolol (2 mg/kg/dag). Problemhemangiom definierades som hemangiom som oundvikligen leder till funktionella eller kosmetiska defekter i avsaknad av behandling. Studien inkluderade patienter i åldern 9 månader eller yngre, som hade genomgått en fullständig 2-dagars sjukhusundersökning och som inte tidigare hade fått kortikosteroidbehandling. Patienternas föräldrar var tvungna att ge samtycke till användning av läkemedlet för ett off-label-syfte. Förutom propranololbehandling gavs ingen alternativ eller adjuvant behandling (två spädbarn hade tidigare behandlats med laserbehandling utan framgång - deras tumörer fortsatte att öka i storlek).

Resultatet bedömdes med hjälp av fotografier med hjälp av en visuell analog skala (VAS), ultraljudsdata och, vid behov, oftalmologisk undersökning. Respons på behandling och hemodynamiska parametrar registrerades från behandlingsstart över en lång period vid fasta tidpunkter. Tjugofem barn (medelålder 3,6 (1,5-9,1) månader) inkluderades i studien. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 14 (9-20) månader och 14 patienter avslutade behandlingskuren vid en medelålder av 14,3 (11,4-22,1) månader med en genomsnittlig behandlingstid på 10,5 (7,5-16) månader. Alla patienter uppvisade efter 7 månader en signifikant minskning av intensiteten av hemangiomfärgning (till -9 enligt VAS) och en signifikant minskning av storleken på hyperplasi (till -10 enligt VAS). Den genomsnittliga lesionstjockleken som detekterades med ultraljud i början av behandlingen och efter 1 månad var 14 (7-28) mm respektive 10 (5-23) mm. Hos barn med lesioner i de periokulära områdena försvann astigmatism och amblyopi inom 8 veckor. Den totala toleransen för läkemedlet var god, inga hemodynamiska förändringar noterades. I allmänhet är biverkningarna under behandling med propranolol mycket små jämfört med de allvarliga biverkningarna av kortikosteroider och interferon-a (utveckling av spastisk diplegi med en sannolikhet på upp till 25 %). Inga signifikanta skillnader i känslighet hittades mellan djupa och ytliga hemangiom, men det fanns ett visst intryck av att ytliga hemangiom lämnar efter sig telangiektatiska förändringar i huden, medan djupa hemangiom är mer benägna att försvinna helt.

Hos två av de 14 patienter som avslutade behandlingen observerades lätt återväxt och mörkfärgning av hyperplasin 8 veckor efter avslutad behandling. Dessa patienter behandlades igen med propranolol i 11 respektive 8,5 månader, med framgångsrika resultat. Återfall förekom tydligen i cirka 20–40 % av fallen. Det är anmärkningsvärt att återväxt av hemangiom efter avslutad behandling även observerades hos barn äldre än 12–14 månader, dvs. vid den tidpunkt då den proliferativa fasen av hyperplasi redan tros vara avslutad. Detta oväntade fenomen kan tyda på att propranolol hämmar den naturliga tillväxten av hemangiom. Tecken som indikerar möjligheten till återväxt efter avslutad behandling är ännu inte kända. Återfall av hemangiom är dock vanligtvis milda, och patienterna svarar väl på återbehandling.

Studierna av schweiziska läkare kännetecknades av strikta urvalskriterier och beskrev patientgrupper i olika åldrar, med olika stadier och förlopp av hemangiom, som fick alternativ behandling tillsammans med propranolol. Propranolols utmärkta effekt och goda tolerabilitet bekräftades och det föreslogs att det skulle användas som förstahandsval för behandling av hemangiom hos barn.

J. Goswamy et al. rapporterade användningen av propranolol (2 mg/kg/dag, uppdelat i 3 doser) hos 12 barn (9 flickor) med en medelålder på 4,5 månader i 1–9 veckor (genomsnitt 4 veckor) som tidigare behandlats med kortikosteroider som första linjens behandling. Det fanns inga biverkningar med propranololbehandling, förutom övergående bradykardi hos en patient, som försvann spontant. Författarna föreslår att propranolol kan vara ett föredraget alternativ för behandling av infantilt hemangiom som första linjens läkemedel.

Liknande resultat erhölls av YBJin et al. i en prospektiv studie av propranolol som första linjens läkemedel för behandling av infantilt hemangiom hos 78 barn med en medelålder på 3,7 månader (1,1–9,2 månader). Behandlingen varade i genomsnitt 7,6 månader (2,1–18,3 månader). Efter en veckas behandling observerades hemangiomregression i 88,5 % av fallen och efter 1 månad i 98,7 %. Före behandlingen uppstod sårbildning av hemangiom hos 14 patienter, och det försvann efter 2 månaders behandling med propranolol. Milda biverkningar av propranolol observerades i 15,4 % av fallen och återkommande hemangiomtillväxt efter avslutad behandling i 35,9 %.

A. Zvulunov et al. rapporterade om resultaten av behandling med propranolol (2,1 mg/kg/dag, intervall från 1,5 till 3 mg/kg/dag, i 1–8 månader, i genomsnitt 3,6 månader) hos 42 pediatriska patienter (ålder 7 till 12 månader) med hemangiom i den postproliferativa fasen. Skalindexet för visuellt hemangiom minskade från 6,8 till 2,6 som ett resultat av behandlingen (p < 0,001). Före behandling minskade värdet på detta index med 0,4 % per månad, och under behandling med propranolol - med 0,9 % (p < 0,001). Biverkningarna var lindriga och observerades hos 4 patienter: 2 hade övergående sömnstörningar, 1 hade övergående dyspné och 1 hade dåsighet. Det var inte i något fall nödvändigt att avbryta behandlingen med propranolol. Baserat på dessa resultat drar författarna en rimlig slutsats att propranolol har unik effekt vid behandling av hemangiom och kan rekommenderas som första linjens läkemedel för behandling av infantila hemangiom, inte bara i den proliferativa fasen utan även i den postproliferativa fasen.

Enligt litteraturen visar resultaten av användning av propranolol vid infantilt hemangiom i 3 år således uppenbara fördelar med detta läkemedel jämfört med tidigare använda prednisolon, interferon och vinkristin:

• stoppar inte bara tillväxten, utan minskar också tumörstorleken med ett 100% resultat;
• de första tecknen på förbättring (förändring i tumörens färg och densitet) redan på den första behandlingsdagen;
• signifikant minskning av det naturliga förloppet av infantilt hemangiom;
• möjligheten att avbryta glukokortikoider;
• kortare behandlingstid;
• sällsynta och behandlingsbara återfall;
• färre och mildare biverkningar;
• läkemedlets billighet;
• multidirektionell verkningsmekanism.

Låt oss titta närmare på propranolols verkningsmekanism. Propranolol orsakar vasokonstriktion av hemangiom. Som bekant regleras det av olika endogena faktorer, bland vilka nyckelrollen spelas av mediatorn i det autonoma nervsystemet, adrenalin, som kan orsaka vasokonstriktion genom att aktivera beta1-adrenoreceptorer, eller vasodilatation genom att aktivera beta2-adrenoreceptorer. Beroende på partialtrycket av syre och koldioxid ökar eller minskar den vaskulära tonusen i enlighet därmed. Dessutom regleras denna tonus av andra mediatorer som antingen sammandrar kärlen (endotelin-1, angiotensin II, vasopressin) eller vidgar dem (prostacyklin, kväveoxid, dopamin).

Adrenalins vasodilaterande effekt, orsakad av aktivering av beta2-adrenoreceptorer, medieras av en kaskad av biokemisk signalöverföring. Beta2-receptorer aktiverade av adrenalin interagerar med Gs-proteinet i endotelceller. Detta trimera GTP-bindande protein sönderfaller, vid interaktion med receptorn, till α-subenheten, som aktiveras vid utbyte av GDP mot GTP, och β-γ-subenheten (den kan ha sin egen aktivitet), α-subenheten interagerar med membranenzymet adenylatcyklas. Adenylatcyklas katalyserar omvandlingen av ATP till cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), som fungerar som en andra budbärare och aktiverar proteinkinas A (cAMP-beroende A-kinas). Därefter fosforylerar de aktiverade katalytiska subenheterna av A-kinas olika proteiner som är dess substrat. I detta fall överförs fosfatgruppen från ATP till en specifik aminosyrarest (seri eller treonin). I endotelceller stimulerar aktiverat A-kinas NO-syntas, vilket leder till en ökning av bildningen och frisättningen av NO. NO diffunderar i sin tur in i glatta muskelceller, där det aktiverar lösligt guanylatcyklas, vilket katalyserar bildandet av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Det senare aktiverar proteinkinas G, vilket inducerar vaskulär relaxation genom fosforylering av myosin.

Propranolol hämmar adrenalins vasodilaterande effekt genom att blockera beta2-adrenoreceptorer. Som ett resultat av vasokonstriktion minskar blodflödet till tumören, tumörens färg och dess spänning förändras (blir mjukare) 1-3 dagar efter behandlingsstart.

1. Vasodilatation. Kontrollerar kärltonus och orsakar vasodilatation via NO-frisättning. Däremot orsakar beta-adrenerga antagonister som propranolol vasokonstriktion (via hämning av NO-syntes och -frisättning).
2. Angiogenes. Beta-adrenerga agonister stimulerar syntesen av proangiogena faktorer (tillväxtfaktorer (VEGF och bFGF) och matrixmetalloproteinaser (MMP-2 och MMP-9)) och aktiverar proangiogena kaskader (ERK/MAPK), vilket åtföljs av ökad angiogenes. Propranolol minskar nivån av proangiogena proteiner och hämmar ERK/MAPK-kaskaden, vilket åtföljs av en minskning av angiogenesen.
3. Apoptos. Beta-adrenerga agonister hämmar apoptos via src. Däremot inducerar betablockerare apoptos.

Propranolol minskar även VEGF-uttryck. I den proliferativa fasen av hemangiom ökar bildandet av kollagenas IV, proangiogena faktorer: vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och, i mindre utsträckning, fibroblasttillväxtfaktor. Under hemangiominvolution minskar deras bildning. Vävnadshämmare av metalloproteinas (TIMP) uttrycks endast i involutionsfasen av hemangiom. Vid hypoxi ökar VEGF-uttryck på grund av ökad transkription av den hypoxi-inducerbara faktorn HIF-la: syrebrist leder till en ökning av den intracellulära koncentrationen av HIF-la i dess aktiva form. HIF-la inducerar transkription av VEGF-genen, vilket resulterar i ökad proliferation av närliggande endotelceller och utsöndring av proteaser (metalloproteinaser), vilka är nödvändiga för omorganisationen av den extracellulära matrisen, koordinationen av vaskulär celldifferentiering (endotelceller, glatta muskelceller, pericyter) och angiogenes. Nybildade kärl ökar syretillförseln, vilket leder till en minskning av nivån av den aktiva formen av HIF-la och efterföljande uttryck av VEGF. Därför finns det fysiologiska mekanismer som reglerar angiogenes med förändringar i syrepartialtrycket.

Viktigt är att VEGF-uttryck kontrolleras inte bara av syrepartialtryck (via HIF-la) utan även av adrenerg stimulering. Det har visats att adrenalin och noradrenalin kan inducera VEGF-uttryck. Src är en mediator av proteinkinas A, som tillhör familjen av cytoplasmatiska tyrosinkinaser involverade i den extracellulära signalberoende kinas (ERK)/mitogenstimulerad proteinkinas (MAPK) signaltransduktionskaskaden. ERK och MAPK är serin/treoninkinaser som fosforylerar kärntranskriptionsfaktorer som reglerar uttrycket av många gener involverade i kontrollen av proliferation. VEGF i sig har proangiogena effekter, åtminstone delvis på grund av aktivering av ERK/MAPK-kaskaden. Således kan stimulering av beta2-adrenerga receptorer aktivera endotelcellsproliferation via två olika mekanismer: uppreglering av ERK/MAPK-signalvägen (troligen via src, som inte är associerad med en cellreceptor) och induktion av VEGF-frisättning, som i sig kan aktivera ERK/MAPK-kaskaden. Därför hämmar betablockerare som propranolol angiogenes genom att minska VEGF-uttryck. Med tanke på att nedsatt endotelcellsproliferation är av avgörande betydelse i patogenesen av hemangiom, kan betablockerares förmåga att undertrycka VEGF-aktivitet förklara deras uttalade effekt på hemangiomproliferation. Intressant nog har en liknande effekt observerats för kortikosteroider, som fortfarande används för att behandla hemangiom.

En annan egenskap hos betablockerare är deras effekt på aktiviteten hos matrixmetalloproteinaser (MMP), vilka är lösliga och membranbundna proteinaser som katalyserar nedbrytningen och transformationen av extracellulära matrixproteiner. De spelar en nyckelroll i fysiologiska och patofysiologiska processer såsom cellproliferation, migration och adhesion, embryogenes, sårläkning och angiogenesprocesser involverade i tumörtillväxt och metastasering. Under fysiologiska förhållanden regleras MMP-aktiviteten på olika nivåer: transkription, aktivering av inaktiva prekursorer (cymogener), interaktion med extracellulära matrixkomponenter och hämning av endogena hämmare såsom TIMP.

Barn med hemangiom i proliferationsfasen har förhöjda nivåer av MMP-2- och MMP-9-isoenzymer i blod- och vävnadsprover. MMP-9 är involverat i endotelcellsmigration och tubulogenes (det initiala stadiet av angiogenes). Hämning av MMP-9 har visat sig bromsa angiogenes i humana mikrovaskulära endotelceller.

Det finns bevis för att uttrycket av MMP-9 och MMP-2 regleras av beta-adrenerga receptorer. Ökningen av MMP-2- och MMP-9-uttryck orsakat av agonister (adrenalin och noradrenalin) hämmas av propranolol. Minskningen av MMP-9-uttryck med propranolol leder till hämning av endotelcellstubulogenes, vilket är mekanismen bakom propranolols antiangiogena effekt.

Apoptotiska processer regleras av ett antal kapsaser, prokapsaser och proteiner i B-cellslymfom 2 (bcl-2)-familjen. I den proliferativa fasen observeras en låg nivå av apoptos i hemangiom. I involutionsfasen ökar dock apoptosfrekvensen femfaldigt, och uttrycket av bcl-2-proteinet, som hämmar apoptos, minskar parallellt. Blockering av beta-adrenerga receptorer med propranolol kan inducera apoptos i olika celler: i endotel- eller pankreascancerceller. Intressant nog har den beta1-selektiva blockeraren metoprolol en signifikant mindre uttalad apoptotisk effekt, och den beta2-selektiva blockeraren butoxamin inducerar apoptos starkare än propranolol. Därför kan induktion av apoptos vara en annan möjlig mekanism för den terapeutiska effekten av propranolol på infantila hemangiom.

Trots alla fördelar med propranolol är det, liksom alla läkemedel, inte utan nackdelar - biverkningar. Dessa är den välkända bradykardi, hypotoni, AV-block, bronkospasm (vanligtvis hos barn med atopi), Raynauds syndrom och i sällsynta fall - hudallergiska reaktioner.

Om sådana avvikelser förekommer initialt är detta en kontraindikation för användning av propranolol. Därför bör patienter noggrant väljas ut innan behandling med detta läkemedel påbörjas. Användning av betablockerare bör undvikas under den första levnadsveckan, då nyfödda gradvis uppnår optimalt mjölkintag och risken för att utveckla spontan hypoglykemi är hög. De flesta spädbarn med hemangiom som får behandling är äldre och har tillräcklig näring.

Propranolol används till små barn för olika indikationer (hypertoni, medfödda hjärtfel, supraventrikulär takykardi, långt QT-syndrom, tyreotoxikos) i en dos på upp till 8 mg/kg/dag. Komplikationer som hypotoni, sinusbradykardi och hypoglykemi har observerats under propranololbehandling av hemangiom och var inte av allvarlig klinisk betydelse, men indikerade behovet av noggrann observation och övervakning av alla spädbarn med hemangiom som behandlas med propranolol. Möjliga biverkningar av propranolol är av mycket mindre klinisk betydelse jämfört med den allvarliga biverkningen (spastisk diplegi) av tidigare använda antiangiogena läkemedel såsom interferon-a. De biverkningar som är förknippade med kortikosteroidbehandling är också välkända.

Den föreslagna doseringsregimen för propranolol - 2-3 mg/kg i 2-3 doser - tar inte hänsyn till patienternas individuella egenskaper. Graden av propranololbiotransformation varierar avsevärt mellan patienter, och därför kan koncentrationerna, när samma dos av läkemedlet förskrivs, skilja sig från varandra med 10-20 gånger. Detta beror på att propranolol metaboliseras med deltagande av cytokrom B-450 CYP2D6-isoenzymet, som har genetisk polymorfism. Hela populationen är indelad i långsamma, snabba och normala metaboliserare. En mutation i CYP2D6-genen kan resultera i avsaknad av syntes av detta enzym, syntes av ett defekt protein som saknar aktivitet eller minskad aktivitet. Förekomsten av långsamma metaboliserare bland olika etniska grupper varierar kraftigt. Det är känt att de i den europeiska befolkningen, inklusive ryssar, står för 5-10 %.

Den kliniska betydelsen av långsam metabolism ligger i förstärkningen av effekten av propranolol som ordinerats i normala terapeutiska doser och den mycket frekventare och tidiga (på grund av minskad clearance) utvecklingen av biverkningar såsom hypotoni, bradykardi, atrioventrikulärt block och bronkospasm.

CYP2D6-snabba metaboliserare är bärare av en mutant allel som är en duplikering av CYP2D6-genen.

Hos sådana patienter bör en minskning av den terapeutiska effekten förväntas på grund av accelererad biotransformation och eliminering av läkemedlet, så propranolol bör förskrivas till dem i en ökad dos på 3 mg/kg eller oftare - 4 gånger om dagen.

Även med en normal nivå av propranololmetabolism leder dess långvariga användning till en minskning av läkemedlets biotransformation, vilket åtföljs av en ökning av halveringsperioden. Följaktligen bör frekvensen av läkemedelsadministrering minskas eller dosen reduceras till 1/4-1/2 av den initiala. Därför är det lämpligt att bestämma den initiala aktiviteten hos CYP2D6 hos patienter med infantilt hemangiom innan propranolol förskrivs, vilket gör det möjligt att identifiera grupper av personer med långsam, snabb och normal propranololmetabolism för att välja en doseringsregim som är lämplig för en given patient för att optimera dosen av propranolol och dess terapeutiska effekt. Samtidigt, om det är omöjligt att bestämma cytokrom P450-isoenzymer, kan propranololbehandling initieras med en startdos på 1 mg/kg med en administreringsfrekvens 2 gånger per dag, och i avsaknad av en signifikant förändring av hjärtfrekvens, blodtryck eller andra biverkningar kan den ökas till den rekommenderade nivån på 2 mg/kg 3 gånger per dag.

Med hänsyn till ovanstående föreslår författarna följande taktik för att övervaka patienter som ordinerats propranolol.

Under de första 6 timmarna efter administrering av propranolol övervakas blodtryck och puls varje timme. Om inga biverkningar uppstår skrivs barnet ut för hembehandling och undersöks sedan efter 10 dagar, därefter en gång i månaden - för att bedöma läkemedlets tolerabilitet. Samtidigt mäts blodtryck och puls, vikt (för att justera dosen). Om möjligt utförs en ultraljudsmätning av tumören på den 60:e behandlingsdagen. Vid varje besök fotograferas tumören. Ett vanligt måttband kan också användas för att mäta tumören.

Kliniska studier av användningen av propranolol för behandling av infantilt hemangiom genomfördes vid det ryska barnkliniksjukhuset (Moskva).

Syftet med studien är att fastställa indikationer, utveckla behandlingsregimer, övervaka läkemedelsbehandling och kriterier för effektivitet vid behandling av infantilt hemangiom med angiogeneshämmare.

Patienter med infantilt hemangiom i proliferativt stadium valdes ut (45 patienter från 2 månader till 1,5 år). Studien inkluderade inte patienter med kontraindikationer för administrering av betablockerare.

Alla patienter som inkluderades i studien ordinerades propranolol under en period av 6 månader. Startdosen var 1 mg/kg/dag. Vid mild tumörregression ökades dosen till 3 mg/kg/dag eller så ordinerades prednisolon dessutom, och hos patienter över 1 år utfördes endovaskulär ocklusion.

Före behandlingen genomfördes en detaljerad beskrivning av det lokala tillståndet och fotografering. Efter att behandlingen ordinerats bedömdes det lokala tillståndet dagligen i 7 dagar, därefter en gång i månaden.

För att fastställa behandlingens säkerhet genomgick patienterna elektrokardiografi med bedömning av hjärtfrekvens och atrioventrikulär ledningsförmåga innan behandling ordinerades. Under de första 7 dagarna mättes hjärtfrekvensen dagligen, och på den sjunde dagen utfördes elektrokardiografi (sedan - månadsvis). Hos patienter över 10 år övervakades även blodtrycket och den yttre andningsfunktionen utvärderades.

Vid bradykardi, atrioventrikulära block av grad II-III, arteriell hypotoni och bronkoobstruktion avbröts behandlingen.

Resultaten bedömdes genom upphörande av tillväxt och minskning av hemangiomets storlek, genom minskning av dess densitet och färgstyrka, samt genom läkning av trofiska störningar på tumörytan och frånvaron av negativ klinisk dynamik.

Sex månaders behandling avslutades hos 10 patienter, behandlingen avbröts hos 6 patienter på grund av biverkningar och behandlingen fortsatte hos 29 patienter. Alla som avslutade behandlingen uppvisade fullständig regression av hemangiom, men tre patienter krävde en ökning av propranololdosen och en patient genomgick endovaskulär ocklusion. Hos de som fortsatte behandlingen befinner sig hemangiomen i olika regressionsstadier, men regressionshastigheten varierar. Hos 11 patienter är den otillräcklig, vilket krävde behandlingsjusteringar: en ökning av propranololdosen (10 patienter), tillägg av andra behandlingsmetoder, inklusive administrering av kortikosteroider (3 patienter) och endovaskulär ocklusion (5 patienter).

Våra studier visar att propranolol är tillräckligt effektivt och säkert för behandling av infantilt hemangiom och kan användas som första linjens läkemedel. Den uttalade terapeutiska effekten av propranolol på hemangiomtillväxt kan bero på tre molekylära mekanismer: vasokonstriktion, angiogeneshämning och apoptosinduktion. Alla dessa kan vara involverade i alla behandlingsstadier: tidigt (förändring av hemangiomytans färg), intermediärt (upphörande av hemangiomtillväxt) och sent (tumörregression). Apoptos resulterar inte alltid i fullständig regression av hemangiom, och dess tillväxt kan återupptas efter att propranololbehandlingen avslutats. Behandlingen bör fortsätta tills hemangiomets proliferativa fas är avslutad. Ytterligare studier behövs för att utveckla ett optimalt doseringsprotokoll för varje patient.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. SS Postnikov, fil. DAA Mylnikov, fil. DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nya möjligheter vid behandling av infantila hemangiom med propranolol // Praktisk medicin. 8 (64) december 2012 / Volym 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]