Nya möjligheter till behandling av infantila hemangiom med propranolol

Infantilhemangiom (IG) är en vanlig benign vaskulär tumör som uppträder huvudsakligen hos prematura och kvinnliga spädbarn, med lokalisering huvudsakligen på huvud och nacke. Förekomsten bland spädbarn är enligt olika författare från 1,1-2,6% till 10-12%. Infantilt hemangiom bestäms vid födseln eller kort efter det. En egenskap hos infantil hemangiom är möjligheten till snabb tillväxt under de första veckorna och månaderna med bildandet av en grov kosmetisk defekt och ett brott mot vitala funktioner.

Hemangiom är en del av en stor grupp av vaskulära anomalier. Under studien av denna patologi har många olika klassificeringar utvecklats. Arbetet bygger på internationellt accepterad praxis för klassificering som föreslagits av International Society för att studera kärl anomalier (ISSVA), enligt vilken alla kärl anomalier bör delas upp i kärltumörer och kärlmissbildningar (missbildningar).

Infantilt hemangiom är den vanligaste vaskulära tumören. Medfödda hemangiom (HH) liknar infantilhemangiom. Deras funktion är den maximala intrauterina tillväxten av tumören, som ofta når stora storlekar vid födseln och kan ha foci av nekros som en manifestation av spontan regression som redan har börjat.

Genom sällan sett vaskulära tumörer bör innehålla «tuftade» angiom och kaposhiformnye hemangioendoteliom, kan de kombineras med konsumtion av trombocytopeni (Casa syndrom - Bach - Merritt).

Vaskulära missbildningar ses vanligtvis inte vid födseln eller maskeras för hemangiom. För dem är varken spontan regression eller snabb tillväxt karaktäristisk. Ökad lesion är möjlig under perioder med fysiologisk sträckning.

I sin utveckling genomgår infantilhemangiom fyra faser. Den första fasen (snabb proliferation) kännetecknas av snabb tillväxt, då tillväxten av tumören saktar ner och en långsam proliferationsfas börjar. Under stabiliseringsfasen växer tumören inte, men under invecklingsfasen genomgår den omvänd utveckling.

I de flesta patienter, fasen för snabb proliferation varar från en till fyra månader, en långsam proliferationsfasen -. 6 månader till ett år -. Stabilisering fasen och efter ett år - en fas av involution.

Den patologiska tillväxten av endotelceller spelar en nyckelroll i patogenesen av infantilhemangiom. Under processen med embryogenes bildas blodkärl och blodceller från mesodermen. Under inverkan av specifika aktivatorer av angiogenes hemangioblasts differentiera till mesoderm och ojämn kondense bildar angiogena grupper: Endotelceller bildar celler av angiogen yttre bandet, och röda blodkroppar - från det inre.

Infantilt hemangiom härrör från hemangioblaster. Celler av hemangiom uttrycker markörer från hemopoietiska och endotelceller. Därefter differentierade angiogena grupp omvandlas till en primär vaskulär rör (vaskulogenes) och ytterligare tillväxt sker redan bildade vaskulära rören deras association i ett slutet vaskulära nätverket (angiogenes). Normala angiogenes slutar helt födelsen och återupptogs endast under perioder med snabb tillväxt, i vissa sjukdomar och tillstånd (ischemi, trauma) som en kompenserande svar, såväl som i olika patologiska tillstånd (t ex i tumörer).

Reglering av angiogenes - är en komplex multifaktoriell process, men som huvud regulatorer av de två faktorerna kan identifieras: VEGF - vaskulär endotel tillväxtfaktor, som beror på fasen och FRF - fibroblasttillväxtfaktor, som stiger i fas snabb proliferation och reduceras och sedan fullständigt försvinner faser av stabilisering och involution.

I 85-90% av fallen genomgår infantilhemangiom spontan regression före skolåldern, medan tumörmarkörer i fasens fas bestäms av apoptosmarkörer. Mekanismen för uppkomsten av minskningen av infantil hemangiom är inte tydligt. Det är känt att deras reduktion är associerad med en ökning av antalet mastceller och en femfaldig ökning av antalet apoptotiska celler, varav en tredjedel är endotelceller.

I 10-15% av fallen av infantil hemangiom kräver ingripande i proliferativa fasen av livshotande på grund av lokalisering (luftvägarna), lokala komplikationer (ulceration och blödning), grovt kosmetisk defekt och psykologisk traumatisering.

Hittills har behandling av infantilhemangiom varit tillräckligt standardiserad - ganska lång och i höga doser användes glukokortikoider (prednisolon eller metylprednisolon). Med hormonbehandlingens ineffektivitet föreskrevs en andra-linjär läkemedel, interferon, och med ineffektivitet, vincristin.

Glukokortikoider är särskilt effektiva i fasen av tidig proliferation vid en hög nivå av VEGF, vilket är huvudmålet för steroider. De hämmar tumörens tillväxt och minskar dess storlek. Frekvensen för stabilisering och ofullständig remission når 30-60% med de första tecknen på förbättring endast vid 2-3: e veckan. Prednisolon per os ges vanligtvis i en dos av 5 mg / kg i 6-9 veckor, sedan i doser 2-3 mg / kg i 4 veckor, växlande mottagning för de närmaste 6 veckorna. Steroider med denna dosering bör avbrytas gradvis för att undvika binjurskris och förnyelse av hemangiomtillväxt.

Interferon alfa-2a eller 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ enheter / m2) inducerar tidig involution av hemangiom stora, blockera migration av endotelceller och glatta muskelceller, och fibroblaster genom att minska produktionen av kollagen och basisk fibroblasttillväxtfaktor med de första tecknen på regression efter 2-12 vecka. Behandling.

Effektiviteten av vincristin är nära 100% med en dosering av 0,05-1 mg / m ² infusion en gång i veckan med initiala tecken på involution efter 3 veckors behandling.

Men vid användning av standarddroger förekommer ofta allvarliga biverkningar. Vid behandling av prednisolon - katarakt, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati, diabetes, levercancer, interferon - feber, myalgi, leukopeni, hemolytisk anemi, pulmonit, interstitial nefrit; vincristin - förstoppning, smärta i underkäken, perifer neuropati, myelotoxicitet.

Alternativa metoder för behandling av barns hemangiom är laserkirurgi, sklerosanter och emboliserande substanser, kryostruktion, kirurgi eller deras olika kombinationer. Men i dessa fall är det inte alltid möjligt att uppnå önskat resultat.

Därför var ny information om ett lovande ämne för farmakoterapi av vaskulär hyperplasi, propranolol, som länge varit känd som ett antihypertensivt läkemedel, av stort intresse.

Propranolol - en icke-selektiva beta-blockerare, har angina pectoris, blodtryckssänkande och antiarytmisk effekt. Icke-selektiva beta-adrenoceptorblockerande, den har en negativ kronotropa, dromo-, BATM och inotropa effekter (hjärtfrekvens saktar, inhiberar konduktion och retbarhet och reducerar myokardisk kontraktilitet).

Under årens lopp, propranolol används inte bara vuxna för behandling av högt blodtryck, men också för barn med hjärtsjukdom för korrigering av medfödda hjärtsjukdomar och arytmi. Vid behandling av hjärtsjukdomar hos barn sjukhuspersonal i Bordeaux (Frankrike) under ledning av Dr. S. Leaute-Labreze fann att propranolol kan hämma tillväxten och inducerar regression av hemangiom. Ett barn med kombinerad patologi - obstruktiv HCM med ihållande nasal hemangiom dagen efter behandlingsstart propanol, konstaterades att tumören har blivit mjukare och mörkare.

Dosen av kortikosteroider, som användes för att behandla hemangiom med liten framgång, reducerades, men tumören fortsatte att minska. Efter att behandlingen med corticosteroider upphörde, fortsatte inte hemangiomtillväxten, och dess yta blev absolut platt vid den 14: e månaden. Barnets liv.

Den andra observationen på samma sjukhus gjordes i ett barn med ytligt pediatrisk kapillär hemangiom som ligger på höger sida av huvudet, vilket inte gjorde det möjligt att öppna det högra ögat. Trots behandling med kortikosteroider fortsatte tumören att öka. Dessutom avslöjade MRI förekomsten av intraartikulära strukturer som orsakar kompression av luftstrupen och matstrupen. Den ultraljud som gjordes för patienten visade en ökning av hjärtutgången, i samband med vilken behandling med propranolol startades i en dos av 2 mg / kg / dag. Sju dagar senare kunde barnet öppna sitt högra öga, och bildandet nära parotidkörteln minskade betydligt i storlek. Behandling med prednisolon avbröts senast den 4: e månaden. Barnets liv, återkommande tillväxt inte uppstod. Vid den 9: e månaden. Höger öga öppnades tillfredsställande och det fanns ingen allvarlig synförlust.

Efter det skriftliga informerade samtycket mottogs från föräldrarna gavs propranolol till nio barn med svåra eller disfigurerande barns kapillära hemangiom. I alla patienter 24 timmar efter behandlingens början observerades en färgförändring med hemangiom från intensivt rött till violett och en märkbar mjukning av lesionen. Därefter fortsatte hemangioma att regressera tills de blev nästan platta med återstående telangiectasi i huden. Inga systemiska biverkningar rapporterades.

Anställda i barnens Clinical Hospital i Zürich (Schweiz) genomförde en retrospektiv analys av data från och med december 2008 till december 2009 om effektiviteten i propranolol som första linjens behandling för vaskulär hyperplasi, liksom dess inverkan på hemodynamik. Utvärderingen genomfördes i en homogen grupp av barn med prolifererande hemangiom problematiska under behandling med propranolol (2 mg / kg / dag). Problematiska hemangiom har identifierats som hemangiom, oundvikligen medför funktionella eller kosmetiska defekter i frånvaro av behandling. Studien inkluderade patienter som inte är äldre än 9 månader., Det sista hela nosokomial undersökning 2-dagars, i avsaknad av tidigare kortikosteroidbehandling. Patientföräldrar var tvungna att godkänna användningen av läkemedlet för indirekta ändamål. I tillägg till behandlingen med propranolol, var alternativ eller adjuvant behandling som inte utförs (två spädbarn som tidigare utan framgång utförd laserterapi - deras tumörer fortsatte att öka i storlek).

Resultatet uppskattades från fotografier med hjälp av en visuell analog skala (VAS), enligt ultraljud och vid behov en oftalmologisk undersökning. Känslighet mot terapi och hemodynamiska parametrar registrerades från början av behandlingen under lång tid vid fasta tider. Tjugofem barn inkluderades i studien (medelålder 3,6 (1,5-9,1) månader). Den genomsnittliga uppföljningstiden var 14 (9-20) månader. Och 14 patienter avslutade behandlingen vid en genomsnittlig ålder av 14,3 (11,4-22,1) månader. Med en genomsnittlig behandlingstid på 10,5 (7,5-16) månader. Hos alla patienter efter 7 månader. Vi observerade en betydande minskning av färgintensiteten hemangiom (upp till - 9 VAS) och en signifikant minskning av mängden förstoring (upp till - 10 på VAS). Tjockleken av lesioner upptäckta ultraljud, vid början av behandlingen och vid en månad var ett genomsnitt av 14 (7-28) och 10 mm (5-23) mm respektive. Hos barn med lesioner av de periokulära platserna eliminerades astigmatism och amblyopi inom 8 veckor. Den totala toleransen för läkemedlet var bra, inga hemodynamiska förändringar noterades. Övergripande, biverkningar under behandlingen med propranolol är mycket liten jämfört med allvarliga biverkningar av kortikosteroider och interferon-a (utveckling spastisk diplegi med en sannolikhet på 25%). Det fanns inga signifikanta skillnader i känslighet mellan den djupa och ytliga hemangiom, men det skapar en viss känsla av att ytliga hemangiom lämnar bakom teleangiektazicheskie förändringar i huden, medan djupa hemangiom är mer benägna att försvinna helt.

Hos två av de 14 patienter som genomgick behandling observerades en liten återtillväxt och mörkning av hyperplasionen 8 veckor efter avslutad behandling. Dessa patienter omfördelades behandling med propranolol 11 och 8,5 månader. Respektive med ett framgångsrikt resultat. Återfall uppenbarligen uppstod i omkring 20-40% av fallen. Det är anmärkningsvärt att den upprepade tillväxten av hemangiom efter stoppande terapi observerades också hos barn äldre än 12-14 månader, dvs vid en tidpunkt då fasen för proliferation av hyperplasi antas ha fullbordats. Detta oväntade fenomen kan indikera att propranolol hämmar naturlig tillväxt av hemangiom. Tecken som indikerar möjligheten att återuppta tillväxt efter avbrytande av behandlingen är ännu inte kända. Men återkommande hemangiom uppträder vanligtvis enkelt, och patienter svarar väl på upprepad behandling.

Strikta kriterier för urvalet skiljer sig från de schweiziska läkarnas forskning, som beskrivit grupper av patienter i olika åldrar som hade olika steg och strömmar av hemangiom och fick alternativ terapi tillsammans med propranolol. Den utmärkta effekten och god tolerans av propranolol bekräftades och det föreslogs att det användes som ett första läkemedel för behandling av barns hemangiom.

J. Goswamy et al. Rapporterade användningen av propranolol (2 mg / kg / dag, uppdelad i 3 doser) hos 12 barn (9 tjejer) med en medelålder på 4,5 månader i 1-9 veckor. (i genomsnitt - 4 veckor), som tidigare behandlades med kortikosteroider som förstahandsbehandling. Det fanns inga biverkningar vid behandling av propranolol, med undantag av övergående bradykardi hos en patient, som försvann i sig. Författarna tror att propranolol kan vara det föredragna alternativet för behandling av infantilt hemangiom som ett första läkemedel.

Liknande resultat erhölls av YBJin et al. I en prospektiv studie av användningen av propranolol som första läkemedlet för behandling av infantilhemangiom hos 78 barn med en genomsnittlig ålder av 3,7 månader (1,1-9,2 månader). Terapi varade i genomsnitt 7,6 månader (2,1-18 månader). Efter en vecka av behandling observerades regression av hemangiom i 88,5% av fallen och efter 1 månad. - i 98,7%. Före behandlingen inträffade sårbildning med hemangiom hos 14 patienter, det skedde efter 2 månader. Behandling med propranolol. Svaga biverkningar av propranol var i 15,4% av fallen, upprepad tillväxt av hemangiom efter avbrytande av behandlingen - i 35,9%.

A. Zvulunov et al. Rapporterade resultaten av behandlings propronololom (2,1 mg / kg / dag, intervall från 1,5 till 3 mg / kg / dag i 1-8 månader., i genomsnitt 3,6 månader.) 42 sjuka barn (åldrar 7 till 12 månader) med hemangiom i postproliferativfasen. Hemangiom visuell display skala som ett resultat av behandling minskade från 6,8 till 2,6 (p <0,001). Före behandling, denna hastighet minskas för månad 0,4%, och vid behandling av propranolol - 0,9% (p <0,001). Biverkningar var milda och förekom hos 4 patienter: 2 hade övergående sömnlöshet, från 1 - transient dyspné och 1 - dåsighet. Det var under inga omständigheter nödvändigt att avbryta behandlingen med propranolol. Baserat på dessa resultat, författarna göra en rimlig slutsats att propranolol är unikt effektiv vid behandling av hemangiom och kan rekommenderas som ett första raden läkemedel för behandling av infantil hemangiom inte bara spridning utan också i postproliferativnoy fas.

Således enligt litteraturen, resultaten av användningen av propranolol med infantil hemangiom över 3 år talar om de uppenbara fördelarna med detta läkemedel innan den tidigare använda prednisolon, interferon, vinkristin:

• suspension av inte bara tillväxt utan också en minskning av tumörens storlek med ett 100% resultat;
• De första tecknen på förbättring (förändringar i färg och densitet hos tumören) så tidigt som den första behandlingsdagen;
• en signifikant minskning av tidskursen för den naturliga banan av infantilhemangiom;
• möjligheten att avbryta glukokortikoider
• mindre behandlingstid;
• sällsynt och återkommande återfall
• mindre antal och lätthet av biverkningar;
• cheapness av drogen;
• multidirektionell verkningsmekanism.

Låt oss mer ingående överväga verkningsmekanismen för propranolol. Propranolol orsakar en minskning av kärlen i hemangiomen. Såsom är väl känt, är det regleras av olika endogena faktorer, bland vilka den nyckelroll som spelas av det autonoma nervsystemet signalsubstans adrenalin som kan orsaka vasokonstriktion genom aktivering beta1-adrenerga receptorer eller vasodilatation genom att aktivera beta2-adrenergiska receptorer. Beroende på partialtrycket av syre och koldioxid ökar eller minskar kärlets ton i enlighet därmed. Vidare är tonen regleras och andra mediatorer som antingen sammandra fartyg (endotelin-1, angiotensin II, vasopressin) eller expanderande dem (prostacyklin, kväveoxid och dopamin).

Vasodilaterande verkan av adrenalin som orsakas av beta2-adrenoceptor-aktivering medierad av en kaskad av biokemiska sändningssignal. Aktiverade beta2-adrenalinreceptorer interagerar med Gs-proteinet i endotelceller. Denna trimera GTP-bindande protein i interaktionen med receptom sönderfaller vid en-subenhet, som är utbytet av GDP för GTP är aktiverad, och beta-gamma-subenheten (det kan besitta inneboende aktivitet), a-subenheten interagerar med membranenzymet adenylatcyklas. Adenylatcyklas katalyserar omvandlingen av ATP till cykliskt AMP (cAMP), som fungerar som en andra budbärare och aktiverar proteinkinas A (cAMP-beroende kinas A). Den aktiverade katalytiska subenhet A kinas fosforylerar olika proteiner som är dess substrat. Sålunda finns det en överföring av en fosfatgrupp från ATP till specifik aminosyrarest (serin eller treonin). I endotelceller, aktiverade A-kinas stimulerar NO-syntas, vilket leder till ökad NO-produktion och frisättning. NO diffunderar in glatta muskelceller, i sin tur, aktiverar lösligt guanylatcyklas, som katalyserar bildningen av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Sista aktiverar proteinkinas G, som inducerar vaskulär relaxation genom fosforylering av myosin.

Propranolol hämmar vasodilatorns verkan av adrenalin genom att blockera beta2-adrenoreceptorer. Som ett resultat av blodkärlens förträngning minskar blodflödet i tumören, tumörens färg förändras och intensiteten blir (mildare) 1-3 dagar efter behandlingens början.

1. Kärlutvidgning. Vaskulär tonkontroll, beta-adrenerg agonist orsakar vasodilation genom frisättning av NO. I motsats härtill orsakar beta-adrenerga antagonister, såsom propranolol, vasokonstriktion (genom inhibering av syntes och frisättning av NO).
2. Angiogenes. Beta-adrenerga agonister stimulera syntesen av pro-angiogena faktorer (tillväxtfaktorer (VEGF och bFGF) och matrismetalloproteinaser (MMP-2 och MMP-9)) och aktiverar pro-angiogena kaskader (ERK / MAPK), är att åtföljas av ökad angiogenes. Propranolol minskar nivån av pro-angiogent protein och inhiberar kaskaden av ERK / MAPK, som åtföljs av en minskning av angiogenes.
3. Apoptos. Beta-adrenerga agonister hämmar apoptos med src. Däremot indikerar beta-blockerare apoptos.

Propranolol reducerar också uttrycket av VEGF. I den proliferativa fasen av hemangiom bildning ökar kollagenas IV, proangiogena faktorer, vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och, i mindre utsträckning, fibroblasttillväxtfaktor. Den involution av hemangiom deras bildning reduceras. Vävnadsinhibitor av metalloproteinas (TIMP) uttrycks endast i den fas av involution av hemangiom. När hypoxi ökar VEGF-uttryck beror på en ökning av transkriptionsfaktorn, hypoxi inducerbar HIF-la: leder syrebrist till ökad intracellulär koncentration av HIF-la i aktiv form. HIF-la inducerar transkription av VEGF-genen, vilket resulterar i ökad proliferation av endotelceller och omgivande utsöndrade proteaser (metalloproteaser), vilka är nödvändiga för omorganisation av extracellulära matrisdifferentierings samordning vaskulära celler (endotelceller, glatta muskelceller, pericyter) och angiogenes. De nybildade kärlen ökar leveransen av syre, vilket leder till en minskning i den aktiva formen av HIF-la nivåer och efterföljande uttryck av VEGF. Följaktligen finns det fysiologiska mekanismerna för reglering av angiogenes vid byte av syrets partialtryck.

Viktigare, är VEGF-expression styrs inte bara det partiella syretrycket (med bistånd av HIF-la), utan även av adrenerg stimulering. Det visade sig att adrenalin och noradrenalin kan inducera uttryck av VEGF. Src - är en mediator av proteinkinas A, som hör till familjen av cytoplasmatiska tyrosinkinas involverade i signalöverföringskaskad av extracellulära signal kinaser (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteinkinaser (MAPK). ERK, och MAPK är serin / treonin-kinaser fosforylerar nukleära transkriptionsfaktorer som reglerar expressionen av många gener som är involverade i att kontrollera proliferationen. VEGF självt har pro-angiogena effekter, åtminstone delvis orsakas av aktivering av ERK / MAPK kaskad. Därför, när stimulera beta2-adrenoceptor proliferation av endotelceller kan aktiveras av två olika mekanismer: ökning av aktiviteten för den signalväg ERK / MAPK (troligen genom src, icke-cellulära receptor) och induktion av frisättningen av VEGF, som i sig själv kan aktivera kaskaden av ERK / MAPK . Därför betablockerare såsom propranolol, reducerande uttrycket av VEGF, inhibera angiogenes. Med hänsyn till att den endoteliala cellproliferativa störningen är kritisk i patogenesen av hemangiom, kan förmågan att hämma betablockerare VEGF-aktivitet förklaras av deras uttalad effekt på proliferationen av hemangiom. Det är intressant att notera att en liknande effekt sågs för kortikosteroider fortfarande används för behandling av hemangiom.

Ett annat särdrag av beta-blockerare är deras effekt på aktiviteten av matrixmetalloproteinaser (MMP), som hänför sig till de lösliga och membranbundna proteaser som katalyserar nedbrytningen och omvandling av extracellulära matrisproteiner. De spelar en nyckelroll i fysiologiska och patofysiologiska processer såsom proliferation av celler, deras migrering och adhesion, embryogenes, sårläkning och angiogenes inblandad i tumörtillväxt och metastas. Under fysiologiska betingelser är aktiviteten av MMP regleras på olika nivåer: transkription, aktivering av inaktiva prekursorer (tsimogenov), interaktion med komponenter i den extracellulära matrisen och hämning av endogena inhibitorer såsom TIMP.

Hos barn med hemangiom i proliferativ fas avslöjades ökade nivåer av isoenzymer MMP-2 och MMP-9 i blod och vävnadsprover. MMP-9 är involverad i migrering av endotelceller och tubulogenes (initialt stadium av angiogenes). Det har visats att hämning av MMP-9 saktar angiogenesen hos endotelceller från humana mikrovågor.

Det finns bevis på att uttrycket av MMP-9 och MMP-2 regleras av beta-adrenoreceptorer. Det ökade uttrycket av MMP-2 och MMP-9, orsakat av agonister (epinefrin och norepinefrin), hämmas av propranolol. Minskningen i propranololuttryck av MMP-9 leder till inhibering av tubulogenes av endotelceller, vilket är mekanismen för propranolols antiangiogena effekt.

Apoptosprocesserna regleras av ett antal kapaser, procapsas och proteiner från B-cellfamiljen av lymfom 2 (bcl-2). En låg nivå av apoptos observeras i den proliferativa fasen i hemangiom. Emellertid ökas frekvensen av apoptos 5 gånger i involutionfasen, och uttrycket av bcl-2-proteinhämmande apoptos reduceras parallellt. Blockering av beta-adrenerge receptorer med propranolol kan inducera apoptos i olika celler: i endotelceller eller i cancer i bukspottskörtelcancer. Interestingly, beta1 - har selektiv blockerare metoprolol betydligt mindre uttalad apoptotisk effekt och beta2 - selektiva blockerare butoksamin inducerar mer apoptos jämfört med propranolol. Följaktligen kan induktionen av apoptos vara en annan möjlig mekanism för den terapeutiska verkan av propranolol mot barns hemangiom.

Med alla fördelar med propranolol är det, som något botemedel, saknat brister - biverkningar. Detta är en välkänd bradykardi, hypotension, AV-blockad, bronkospasm (vanligtvis hos atopiska barn), Raynauds syndrom, sällan - hudallergiska reaktioner.

Om sådana överträdelser är närvarande i början är detta en kontraindikation för utnämningen av propranolol. Därför noggrant urval av patienter innan behandling med detta läkemedel startas. Användningen av beta-blockerare bör undvikas under den första veckan i livet, när nyfödda gradvis når den optimala mängden mjölkintag och risken för att utveckla spontan hypoglykemi är hög. De flesta spädbarn med hemangiom som får behandling är äldre och har tillräcklig näringsstatus.

Propranolol används i små barn för olika beteckningar (hypertoni, medfödda hjärtfel, supraventrikulär takykardi, långsträckt QT-intervall syndrom, hypertyreoidism) vid en dos av 8 mg / kg / dag. Vid behandling av hemangiom propranolol observerade komplikationer såsom hypotension, bradykardi och sinus hypoglykemi, som inte hade någon allvarlig klinisk betydelse, men pekade på behovet av noggrann övervakning och kontroll av alla spädbarn med propranolol vid behandling av hemangiom. Möjliga bungy effekter av propranolol är mycket minimal klinisk signifikans i jämförelse med allvarliga biverkningar (spastisk diplegi) tidigare använda antiangiogena läkemedel såsom interferon-a. De oönskade effekterna av kortikosteroidbehandling är också välkända.

Den föreslagna doseringsregimen av propranolol - 2-3 mg / kg i 2-3 doser - tar inte hänsyn till patientens individuella egenskaper. Graden av biotransformation propranolol varierar betydligt i olika patienter, och därför vid tilldelning samma koncentration dos kan erhållas, som skiljer sig från varandra med 10-20 gånger. Detta beror på att propranolol metaboliseras med deltagande av cytokrom B-450 isoenzym CYP2D6, som har genetisk polymorfism. Hela befolkningen är uppdelad i långsamma, snabba och normala metaboliserare. Resultatet av mutationen av CYP2D6-genen kan vara bristen på syntes av detta enzym, syntesen av ett defekt proteinbristande aktivitet eller med reducerad aktivitet. Förekomsten av långsamma metaboliserare bland olika etniska grupper varierar kraftigt. Det är känt att i den europeiska befolkningen, bland bland ryssarna, finns 5-10% av dem.

Den kliniska betydelsen av långsam ämnesomsättning - i att öka effekten som tilldelats till de vanliga terapeutiska doser av propranolol och mycket mer frekvent och tidigt (på grund av minskningen i clearance) utveckling av biverkningar, såsom hypotension, bradykardi, AV-block och bronkospasm.

Snabba metaboliserare för CYP2D6 är bärare av en mutant allel, vilket är en fördubbling (duplicering) av CYP2D6-genen.

Sådana patienter bör förvänta sig en minskning av terapeutisk effekt på grund av snabb omvandling i kroppen och elimineringen av läkemedlet, så de propranolol bör administreras i ökade doser av 3 mg / kg eller mer ofta - 4 gånger per dag.

Men även vid en normal nivå under en lång period av propranolol metabolism dess tillämpning leder till en minskning av biotransformationen av läkemedlet, som åtföljs av en ökning av dess eliminering halv period. Följaktligen bör det minskas frekvens dosering eller för att minska dosen till en / 4-1 / 2 av det ursprungliga värdet. Det skulle därför vara lämpligt för patienter med infantil hemangiom innan förskrivning propranolol bestämma den initiala aktiviteten hos CYP2D6, som identifierar en grupp av personer med långsam, snabb och normal metabolism av propranolol att välja lämplig dosering ges till patienten för att optimera dosen av propranolol och dess terapeutiska effekt. Samtidigt att det är omöjligt att bestämma cytokrom P450-isoenzymer kan börja behandling med propranolol med startdos på en mg / kg, med mottagningsfrekvens 2 gånger per dag, och i frånvaro av uttalade förändringar i hjärtfrekvens, blodtryck eller några andra biverkningar höja den till Den rekommenderade nivån på 2 mg / kg 3 gånger om dagen.

Med tanke på ovanstående föreslår författarna följande taktik för att övervaka patienter som är ordinerade med propranolol.

Under de första 6 timmarna efter förskrivning av propranolol övervakas blodtrycket och puls varje timme. I avsaknad av biverkningar släpps barnet för hembehandling och inspekteras därefter 10 dagar senare, då en gång i månaden - för att bedöma läkemedlets tolerans. I detta fall mäts blodtryck och puls, vikt (för dosjustering). Om möjligt utförs en ultraljudsmätning av tumören på den 60: e behandlingsdagen. Vid varje besök fotograferas tumören. En vanlig centimetertejp kan också användas för att mäta tumören.

Kliniska studier av användningen av propranolol för behandling av infantilhemangiom utfördes i RCCH (Moskva).

Syftet med studien var att bestämma indikationerna, att utarbeta behandlingsregimer, övervaka läkemedelsbehandling och effektivitetskriterier för behandling av angiogenesblockerare genom infantilhemangiom.

Patienter med infantilhemangiom valdes vid spridningssteget (45 patienter från 2 månader till 1,5 år). Studien omfattade inte patienter med kontraindikationer för utnämning av beta-blockerare.

Samtliga patienter som ingår i studien var föreskrivna propranolol under en period av 6 månader. Startdosen är 1 mg / kg / dag. Med en odetekterbar tumörregression ökade dosen till 3 mg / kg / dag eller prednisolon förskrivits dessutom, och hos patienter äldre än 1 år utfördes endovaskulär ocklusion.

Innan behandlingen började genomfördes en detaljerad beskrivning av lokal status och fotografering. Efter utnämningen av terapi i 7 dagar, bedömdes den lokala statusen dagligen, då - en gång i månaden.

För att bestämma säkerheten hos patienter före behandlingens utläggning utfördes elektrokardiografi med en bedömning av hjärtfrekvens och atrioventrikulär ledning. Under de första 7 dagarna. Hjärtfrekvensen mättes dagligen och på den sjunde dagen utfördes elektrokardiografi (i det följande - månadsvis). Patienter över 10 år övervakades också för arteriell blodtryck och yttre andningsfunktion.

Vid utveckling av bradykardi avbröts behandlingen vid atrioventrikulära blockader med II-III grader, arteriell hypotension och bronkial obstruktion.

Resultaten utvärderades genom upphörande av tillväxt och en minskning i storlek av hemangiom, för att minska dess densitet och färg ljusstyrka, samt läkning av trofiska sjukdomar i tumörytan och frånvaro av negativa kliniska dynamik.

En sex månaders behandling är klar i 10 patienter, 6 patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar hos 29 - behandlingen fortsätter. Allt färdigbehandlingserfarna fullständig regression av hemangiom, men det tog tre ökande dos propronolola och en endovaskulär ocklusion utfördes. Vid fortsatt behandling är hemangiom i olika stadier av regression, men graden av regression varierar. I 11 patienter är det inte tillräckligt att korrigeringar krävs behandling: dosökning propronalola (10 patienter), att lägga till andra terapier, inklusive destinations kortikosterioidov (3 patienter) och av endovaskulär ocklusion (5 patienter).

Som ett resultat av våra studier kan vi dra slutsatsen att propranolol är effektivt och tillräckligt säkert vid behandling av infantilhemangiom och kan användas som förstahandsberedning. Den uttalade terapeutiska effekten av propranolol på tillväxten av hemangiom kan bero på tre molekylära mekanismer: vasokonstriktion, inhibering av angiogenes och induktion av apoptos. Alla kan vara involverade i alla behandlingsstadier: tidigt (förändring i ytan av ytan genom hemangiom), mellanliggande (stoppa tillväxten av hemangiom) och sent (tumörregression). Apoptos leder inte alltid till en fullständig regression av hemangiom och efter att behandlingen med propranolol upphört, kan tillväxten fortsätta. Behandlingen ska varar fram till fullbordandet av den proliferativa fasen av hemangiom. För att utveckla ett protokoll för optimal dosering av varje patient behövs ytterligare forskning.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Honung. Vetenskap AA Mylnikov, Cand. Honung. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nya möjligheter till behandling av infantila hemangiom med hjälp av propranolol // Praktisk medicin. 8 (64) december 2012 / volym 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],