Moderna aspekter av diagnos och behandling av äggstockscancer

I början av det tredje årtusendet är äggstockscancer fortfarande en av de allvarligaste onkologiska sjukdomarna. Äggstockscancer intar tredje plats inom onkogynekologisk patologi vad gäller incidens och är den vanligaste dödsorsaken hos cancerpatienter. I den onkologiska sjuklighetsstrukturen intar äggstockstumörer 5–7:e plats och står för 4–6 % av maligna tumörer hos kvinnor.

Syftet med litteraturöversikten var att studera moderna aspekter av diagnos och behandling av äggstockscancer.

Enligt gynekologiska avdelningen vid det ryska cancerforskningscentret uppkallat efter N.N. Blokhin, RAMS, var 5-årsöverlevnaden för patienter med stadium I av sjukdomen 75,2 %, med stadium II - 41,1 %, med III - 35,0 %, med IV - 17 %. Enligt International Federation of Obstetricians and Gynecologists (1998), baserat på 10 912 observationer av äggstockscancer från 100 cancercentra runt om i världen, har 64 % av patienterna redan sena stadier av sjukdomen vid början av primärbehandlingen, medan femårsöverlevnaden för patienter i alla stadier inte överstiger 69 %, och vid stadier III-IV varierar den i olika länder från 5 till 24 %.

I Ukraina är incidensen av äggstockscancer 16,4 per 100 000 invånare och dödligheten är 9,8 per 100 000 invånare.

Åldersspannet för personer med äggstockscancer varierar mellan 40-60 år och äldre. Toppincidensen i Ukraina är i åldern 60-64 år. Den största gruppen vad gäller sammansättning och lesionens natur är epiteltumörer. Dessa inkluderar serösa, mucinösa, endometrioida, klarcelliga, blandade epiteltumörer, oklassificerade epiteltumörer, Brennertumör och odifferentierad karcinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vad orsakar äggstockscancer?

Det råder inte längre någon tvekan om att maligna tumörer (inklusive äggstockscancer) beror på skador på den genetiska apparaten i terminala (köns-) och somatiska celler, vilket gör dessa celler känsliga för effekterna av miljömässiga cancerframkallande faktorer som kan utlösa malignitetsprocessen. Beroende på vilken cell den initiala mutationen inträffade i – kön eller somatisk, kan cancer vara ärftlig eller sporadisk.

Grundläggande verk som ägnades åt identifiering av ärftliga former av äggstockscancer och genetisk heterogenitet var H. Lynchs verk, där han uppgav att cirka 18% av cancerpatienterna i familjehistorien har släktingar som drabbats av cancer i olika lokaliseringar, särskilt i organen i det kvinnliga reproduktionssystemet.

En av de viktigaste framgångarna inom molekylärgenetiska studier av ärftliga former av äggstocks- och bröstcancer var upptäckten av BRCA1-generna (Brest cancer associated gene) och BRCA2, vars terminala mutationer tydligen avgör ärftlig predisposition för dessa neoplasmer. Man antog att syndromet med ärftlig äggstockscancer åtminstone delvis är resultatet av dominant autosomal nedärvning av en recessiv gen med hög penetrans. År 1990 kartlades den första genen, BRCA1, på den långa armen av kromosom 17, som påstods vara en suppressorgen för bröst- och äggstockscancer. BRCA1-genen är belägen i 17q21-locus. Det finns versioner som tyder på att BRCA1 är involverat i processerna för reglering av celldelningstranskription, apoptosinduktion, DNA-reparation och rekombination, samt upprätthållande av genomstabilitet. Studier av BRCA1-uttryck stöder också idén att denna gen är involverad i regleringen av celltillväxt och/eller differentiering.

Sambandet mellan BRCA1-uttryck och både cellproliferation och -differentiering tyder på att BRCA1 är involverat i regleringen av det genetiska program som säkerställer terminal celldifferentiering och förmågan att bibehålla fenotyp. Regionen associerad med BRCA2-arv är fysiskt mappad till 13ql2-13. Frekvent förlust av heterozygota alleler har noterats i denna region av kromosom 13 vid sporadisk bröst- och äggstockscancer.

I sporadiska äggstockstumörer detekterades en hög andel p53-genmutationer (från 29 till 79 %), ökat uttryck av epidermal tillväxtfaktorreceptor (9–17 %), uttryck av Her2/neu-generna (16–32 %) och aktivering av Kiras-genen.

Hur diagnostiseras äggstockscancer?

Tidig diagnos av äggstockscancer är svår, eftersom sjukdomen i de initiala stadierna inte har några patognomoniska kliniska symtom. Detta leder till att sjukdomen hos 70 % av patienterna diagnostiseras i sena stadier. Progressionen av äggstockscancer sker huvudsakligen på grund av spridning genom bukhinnan. Detta förklarar sjukdomens symtomfria förlopp i de tidiga stadierna.

Undersökning av primära patienter med äggstockscancer utförs enligt rekommendationerna från Internationella cancerunionen (UICC) för förfinad diagnos och övervakning av patienter med äggstockscancer.

För närvarande används bestämningen av den tumörassocierade markören CA-125 (Cancer Antigen-12.5) hos patienter med äggstockstumörer i stor utsträckning kliniskt för tidig och differentialdiagnostisk diagnostik. Monoklonala antikroppar mot detta antigen erhölls och beskrevs först 1981 av RC Bast et al. Den diskriminerande nivån anses vara 35 U/ml. Under embryogenesen uttrycks CA-125 av epitelcellerna i fostrets serösa membran och deras derivat, och finns även i epitelet i coelom och placentaextrakt. Hos vuxna behålls obetydligt uttryck av proteinet i vävnader som härrör från fostrets serösa membran - i mesotelet i peritoneum och pleurahålorna, i hjärtsäcken, endometriet, i epitelet i äggledarna och endocervix. Samtidigt är värdena för denna markör i blodserumet nära noll.

Ökade nivåer av CA-125 i blodserum är karakteristiska inte bara för äggstockstumörer. Fall av positiva reaktioner på denna markör har beskrivits hos patienter med akut hepatit, pankreatit, peritonit, tuberkulos, utgjutningar av olika etiologier, endometrios och under menstruation.

Vid undersökning av blodserum hos patienter med stadium I av sjukdomen skilde sig CA-125-värdena inte från normen och låg i genomsnitt på 28,8 U/ml, vilket indikerar att användningen av testet hos dessa patienter för tidig diagnos är tveksam. Från och med stadium II av sjukdomen ökade markörnivån signifikant och låg i genomsnitt på 183,2 U/ml. I avancerade stadier av sjukdomen ökar markörnivån ännu mer och når ibland flera tusen enheter. Ju högre sjukdomsstadium och ju större den metastatiska lesionen i bukhinnan är, desto högre är de genomsnittliga CA-125-värdena.

CA-125-markören kan användas för att övervaka behandlingens effektivitet. För att göra detta måste dess nivå bestämmas efter varje kemoterapikur.

Användning av CA-125 är möjlig för tidig upptäckt av sjukdomsåterfall. Om en patient i remission hade en "positiv" CA-125-nivå, innebar detta med nästan 100 % sannolikhet förekomst av ett dolt återfall.

Forskning pågår för närvarande för att använda karcinoembryonalt antigen (CEA) och CA-19-9 för att diagnostisera äggstockscancer.

Maligna epiteliala äggstockstumörer kännetecknas huvudsakligen av implantationsmetastaser, som sker både längs med längden och genom exfoliering av tumörceller från ytan av den drabbade äggstocksvävnaden med flödet av intraperitoneal vätska.

Hur behandlas äggstockscancer?

Vid behandling av patienter med äggstockscancer används 3 huvudmetoder: kirurgi, medicinering och strålbehandling.

Kirurgiskt ingrepp ges för närvarande primär betydelse som en oberoende metod och det viktigaste steget i ett komplex av behandlingsåtgärder. Vid nästan alla äggstockstumörer bör en median laparotomi utföras. Det möjliggör en grundlig revision av bukorganen och det retroperitoneala utrymmet.

Operationens radikalitet bedöms utifrån storleken på den kvarvarande tumören: optimal cytoreduktiv kirurgi - det finns ingen kvarvarande tumör, men CA-125-nivån förblir förhöjd, ibland observeras ascites eller pleurit; delsumma - kvarvarande tumör upp till 2 cm i största dimension eller liten spridning längs bukhinnan; icke-optimal - kvarvarande tumör mer än 2 cm.

Organbevarande operationer kan inte utföras vid måttlig eller låg tumördifferentiering eller vid förekomst av intraoperativa fynd som förändrar sjukdomsstadiet. I detta fall utförs extirpation av livmodern med bihang.

Litteraturdata indikerar att även hos patienter med äggstockscancer i stadierna I-II, vilka av läkare betraktas som "tidiga", diagnostiseras metastaser till retroperitoneala lymfkörtlar med olika lokaliseringar med riktad undersökning. Enligt en stor samarbetsstudie visade sig laparotomi vara den mest exakta metoden för att bestämma stadiet av äggstockscancer. Samtidigt diagnostiserades av 100 patienter med äggstockscancer i stadierna I-II 28 % med förmodat I- och 43 % med förmodat II-stadium av sjukdomen med senare stadier av processen. Det finns en svårighet vid palpation och visuell diagnos av metastaser till retroperitoneala lymfkörtlar, vilket förklaras av det faktum att även lymfkörtlar som påverkas av tumören inte är förstorade, har en tät elastisk konsistens, fritt eller relativt förskjutbara. Dessutom finns det 80 till 120 retroperitoneala lymfkörtlar enbart i den paraaorta zonen, och nästan var och en av dem kan påverkas av metastaser.

Vid metastatiska lesioner i retroperitoneala lymfkörtlar och avsaknad av kvarvarande tumör i bukhålan efter standardkirurgi utförs utökade operationer (standardvolym- och lymfkörteldissektion). I detta fall avlägsnas iliakala, paraaorta och, om nödvändigt, inguinala lymfkörtlar.

Vid tumörer som påverkar angränsande organ utförs en kombinerad operation. Vid kombinerade operationer på patienter med äggstockscancer utförs huvudsakligen resektion av en del av tarmen, urinvägarna, levern och borttagning av mjälten.

Det bör noteras att utvidgningen av standardomfattningen av kirurgiska ingrepp, det vill säga utförandet av kombinerade operationer, anses lämplig av många författare när det gäller att utföra en optimal operation. I de fall där det vid utförandet av en kombinerad operation finns en kvarvarande tumör på mer än 2 cm förbättras inte de långsiktiga behandlingsresultaten.

Beroende på storleken på den kvarvarande tumören är operationerna indelade i följande typer:

1. Primär cytoreduktiv kirurgi: avlägsnande av så mycket av tumören och metastaserna som möjligt innan efterföljande behandling påbörjas. Målet bör vara fullständig eller så mycket av tumören som möjligt.
2. Intermediär cytoreduktiv kirurgi: utförs på patienter efter en kort kur av induktionskemoterapi (vanligtvis 2–3 kurer).
3. "Second look"-operationen är en diagnostisk laparotomi som utförs för att bedöma den kvarvarande tumören i frånvaro av kliniska manifestationer av sjukdomen efter kemoterapikurer.
4. Sekundär cytoreduktiv kirurgi: De flesta sekundära cytoreduktiva operationer utförs för lokaliserade återfall som uppstår efter kombinationsbehandling.
5. Palliativa operationer: utförs huvudsakligen för att lindra patientens tillstånd, till exempel vid tarmobstruktion på grund av sammanväxningar eller sjukdomsprogression.

Kirurgi kan snabbt och effektivt krympa en tumör, men det kan inte helt eliminera alla livskraftiga tumörceller. Därför bör den biologiska betydelsen av kirurgi inte överskattas. Kirurgisk reduktion av en kilograms tumör till en kvarvarande tumör som väger 1 g kommer att minska antalet celler från endast 1012 till 109. Denna ansträngning är uppenbarligen meningslös utan ytterligare behandlingar, men är avgörande för ett framgångsrikt genomförande av kemoterapi.

Kemoterapi, tillsammans med kirurgi, anses vara en viktig del av behandlingen av patienter med äggstockscancer. De flesta läkare inser behovet av kemoterapi i alla stadier av sjukdomen.

Preoperativ kemoterapi rekommenderas vid massiva tumörlesioner i peritoneum och större omentum med tecken på inväxt i den främre bukväggen; infiltrativ tillväxt av äggstockstumörer (vilket framgår av konfluent dissemination längs tunnbäckenets peritoneum, med betydande förskjutning av tarmslingor, förändringar i bäckenorganens topografi, tumörens retroperitoneala placering med tecken på inväxt i huvudkärlen); kraftig exsudation - pleurit/ascites.

Efter bedömning av effekten av kemoterapi utförs cytoreduktiv kirurgi.

Strålbehandling för äggstockscancer, som använts sedan början av 1900-talet, har genomgått en extremt komplex utvecklingshistoria. Under årens lopp har försök gjorts att använda alla tillgängliga typer och metoder för strålbehandling för maligna äggstockstumörer: från djup röntgenbehandling, handhållna kobolt- och radiumapplikatorer, intravenös och intrakavitär administrering av radioaktiva läkemedel till fjärrstrålbehandling med gammastrålning. Fjärrstrålbehandling varierade från lokal bestrålning av enskilda tumörfokus till bestrålning av bäckenorganen och bukhålan; i statiska och roterande lägen; öppna fält och med avskärmning av vitala organ. I detta fall användes strålningsexponering i olika kombinationer och sekvenser med kirurgiskt ingrepp och kemoterapi hos patienter med både lokaliserade och utbredda tumörprocesser.

Strålbehandling för äggstockscancer har traditionellt använts som tilläggsbehandling för patienter med tumörer som inte har svarat på kemoterapi och för patienter med återfall efter primärbehandling, inklusive kemoterapi och kirurgi. Strålbehandling kan också vara användbar för palliativ behandling av obotliga patienter med symtomatiska bäckentumörer eller fjärrmetastaser.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Moderna aspekter av diagnostik och behandling av äggstockscancer.