Läkemedelssjukdom i samband med läkemedelsbiverkningar: aktuellt kunskapsläge

Under 1900-talet fortsätter biverkningar av läkemedel och läkemedelsinducerade sjukdomar att vara de mest angelägna medicinska och sociala problemen.

Enligt WHO rankas läkemedelsbiverkningar för närvarande som nummer 5 i världen efter hjärt-kärlsjukdomar, onkologiska sjukdomar, lungsjukdomar och skador.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Orsaker till läkemedelsinducerad sjukdom

Orsakerna till den årliga stadiga ökningen av fall av biverkningar och läkemedelsinducerad sjukdom är:

• kränkning av miljöns ekologi;
• förekomsten av bekämpningsmedel, konserveringsmedel, antibiotika och hormonella medel i livsmedelsprodukter;
• behandlingstiden med läkemedel (MP) för många sjukdomar;
• polyfarmaci (mot bakgrund av stress, urbanisering, kemialisering av industri, jordbruk och vardagsliv);
• självmedicinering;
• oansvarighet i statlig politik i frågor om försäljning av läkemedel (utan recept);
• farmakologisk boom (tillväxt i produktionen av märkesläkemedel, generika, kosttillskott).

Läkemedelsboomen bevisas av siffrorna över användningen på den ukrainska läkemedelsmarknaden av mer än 7 tusen läkemedel i 15 tusen doseringsformer, producerade av 76 länder världen över. Dessa uppgifter bekräftas av volymerna av apoteksförsäljning av läkemedel av inhemsk och utländsk produktion i monetära, fysiska termer och dollarekvivalenter.

Av alla manifestationer av biverkningar av läkemedel, enligt det ukrainska centret för studier av PDLS, är 73 % allergiska reaktioner, 21 % är biverkningar förknippade med läkemedlens farmakologiska verkan och 6 % är andra manifestationer. Inom dermatovenereologi inkluderar de vanligast registrerade manifestationerna av biverkningar av läkemedel:

• verkliga allergiska reaktioner (läkemedels- och serumsjuka) - 1–30 %;
• toxisk-allergiska reaktioner - 19%;
• pseudoallergiska reaktioner - 50-84%;
• farmakofobi - inga data.

Trots den långa historien av problem med biverkningar av läkemedel och läkemedelsinducerad sjukdom finns det fortfarande många olösta och diskutabla frågor: bristen på officiell statistik, bristen på en enhetlig syn på deras terminologi och klassificering, bristen på överensstämmelse mellan den inhemska terminologin för verkliga allergiska reaktioner mot läkemedel och terminologin i ICD-10:e revisionen, frågor om att diagnostisera biverkningar av läkemedel och läkemedelsinducerad sjukdom, och i synnerhet lämpligheten av att utföra hudtester med läkemedel före operation och påbörjande av antibiotikabehandling, frågor om behandling av läkemedelsinducerad sjukdom.

För närvarande är officiell statistik bara toppen av isberget, eftersom den praktiskt taget inte förs.

Det finns ingen allmänt accepterad klassificering av läkemedelsbiverkningar. De huvudsakliga metoderna (etiologiska och kliniskt-deskriptiva) som tidigare använts vid sammanställning av klassificeringar var inte tillämpliga i detta fall, eftersom det är känt att samma läkemedel kan orsaka olika kliniska bilder och vice versa. Därför används den patogenetiska principen oftast som grund för nuvarande klassificeringar av läkemedelsbiverkningar. Den klassificering som bäst passar moderna koncept är den som skiljer mellan:

• farmakologisk biverkning;
• toxisk biverkning;
• biverkning orsakad av en störning i immunsystemet;
• pseudoallergiska reaktioner mot läkemedel;
• cancerframkallande effekt;
• mutagen effekt;
• teratogen effekt;
• biverkningar orsakade av massiv bakteriolys eller förändringar i mikrobernas ekologi (Jarisch-Herxheimer-reaktion, candidiasis, dysbakterios);
• drogberoende (drogberoende och substansmissbruk, tolerans, abstinenssyndrom, psykogena reaktioner och psykofobi).

I klinisk praxis är de vanligaste biverkningarna av läkemedelsbehandling reaktioner orsakade av en störning i kroppens immunförsvar, de så kallade sanna allergiska reaktionerna. Frågan om deras terminologi är dock fortfarande diskutabel. Om E.A. Arkin (1901), E.M. Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N.M. Gracheva (1978) kallade manifestationer av sanna allergiska reaktioner mot läkemedel för "läkemedelssjukdom", och ansåg det vara en analog till "serumsjuka", så kallade andra forskare läkemedelsallergi, toxicodermi. Samtidigt, enligt långsiktiga kliniska observationer och experimentella studier utförda av vårt institut, finns det skäl att betrakta verkliga allergiska reaktioner mot läkemedel inte som ett symptom eller syndrom, utan som en oberoende multifaktoriell sjukdom - som en sekundär sjukdom som utvecklas mot bakgrund av någon patologisk process och upprepad administrering av genomsnittliga terapeutiska doser av läkemedel, orsakad inte så mycket av läkemedlets farmakologiska egenskaper som av egenskaperna hos patientens immunförsvar och dennes konstitutionella och genetiska predisposition. Resultaten av studierna indikerar att med utvecklingen av läkemedelssjukdom är alla kroppssystem involverade i den patologiska processen, trots att sjukdomen kliniskt kan fortskrida med övervägande skada på ett av dem, oftast huden. Det är därför läkemedelssjukdom, tillsammans med kliniker inom alla specialiteter, är av särskilt intresse främst för hudläkare.

Utvecklingen av läkemedelsinducerad sjukdom baseras på immunologiska mekanismer som helt överensstämmer med mönstren för alla andra allergiska reaktioner mot ett antigen. Därför urskiljs tre stadier under läkemedelsinducerad sjukdom, liksom under alla allergiska processer: immunologiskt, patokemiskt och patofysiologiskt (eller stadiet med kliniska manifestationer). Kännetecken för läkemedelsinducerad sjukdom manifesteras endast i det immunologiska stadiet och består i att läkemedlet i detta skede omvandlas från en hapten till ett fullfjädrat antigen, mot vilket p-lymfocyter börjar producera antikroppar och sensibiliserade lymfocyter i stora mängder. Ju mer antigen som kommer in i kroppen, desto högre blir koncentrationen av antikroppar och sensibiliserade lymfocyter. I morfologiska och funktionella termer skiljer sig sensibiliserade celler inte från normala, och en sensibiliserad person är praktiskt taget frisk tills allergenet kommer in i hans kropp igen och antigen-antikroppsreaktioner uppstår, åtföljda av en massiv frisättning av mediatorer och patofysiologiska störningar.

Utvecklingen av den allergiska processen vid läkemedelsinducerad sjukdom sker vanligtvis enligt fyra typer av allergiska reaktioner. I detta fall initieras IgE-beroende degranulering endast av specifika allergener, som redan i kroppen binder till IgE-molekyler fixerade på ytan av basofiler och mastceller på grund av en speciell receptor med hög affinitet till Fc-fragmentet av IgE. I sin tur bildar bindningen av ett specifikt allergen till IgE en signal som överförs via receptorer och inkluderar en biokemisk mekanism för aktivering av båda membranfosfolipiderna med produktion av inositoltrifosfat och diacylglycerol, och fosfokinas med efterföljande fosforylering av olika cytoplasmatiska proteiner. Dessa processer förändrar förhållandet mellan cAMP och cGMP och leder till en ökning av innehållet av cytosoliskt kalcium, vilket främjar förflyttningen av basofilgranuler till cellytan. Granulernas membran och cellmembranet smälter samman, och granulernas innehåll frigörs i det extracellulära utrymmet. Under degranuleringsprocessen av perifera blodbasofiler och mastceller, vilket sammanfaller med det patokemiska stadiet av den allergiska reaktionen, frigörs mediatorer (histamin, bradykinin, serotonin) och olika cytokiner i stora mängder. Beroende på lokaliseringen av antigen-antikroppskomplex (IgE-mastceller eller perifera blodbasofiler) på ett specifikt chockorgan kan olika kliniska manifestationer av läkemedelssjukdom utvecklas.

Till skillnad från läkemedelsinducerad sjukdom har pseudoallergiska reaktioner inget immunologiskt stadium, och därför sker deras patokemiska och patofysiologiska stadier utan deltagande av allergiska IgE-antikroppar med överdriven frisättning av mediatorer, vilket sker på ett ospecifikt sätt. Tre grupper av mekanismer deltar i patogenesen av denna överdrivna ospecifika frisättning av mediatorer vid pseudoallergi: histamin; störningar i komplementsystemets aktivering; störningar i arakidonsyrametabolismen. I varje specifikt fall ges den ledande rollen till en av dessa mekanismer. Trots skillnaderna i patogenesen av läkemedelsinducerad sjukdom och pseudoallergiska reaktioner, frisätts samma mediatorer i det patokemiska stadiet i båda fallen, vilket orsakar samma kliniska symtom och gör deras differentialdiagnos extremt svår.

Vid läkemedelsinducerad sjukdom, utöver förändringar i immunhomeostasen, störs följande: neuroendokrin reglering, lipidperoxidationsprocesser och antioxidantskydd. Under senare år har rollen av erytronets perifera länk i patogenesen av läkemedelsinducerad sjukdom studerats, vilket har gjort det möjligt att identifiera en ökning av heterogeniteten hos populationen av cirkulerande erytrocyter med en övervikt av deras makroformer, en förändring i erytrocytmembranens barriärfunktioner, en omfördelning av kalium-natriumgradienter mellan plasma och erytrocyter, vilket manifesteras av förlust av överskott av kalium och en ökning av natriumjoners inträde i celler och indikerar en kränkning av erytrocyternas jontransportfunktion. Samtidigt avslöjades ett beroende av indikatorerna som karakteriserar erytrocyternas fysikalisk-kemiska egenskaper av de kliniska symtomen på läkemedelsinducerad sjukdom. Analys av dessa studier indikerar att erytrocyter är en känslig länk i erytronets perifera system i mekanismerna för läkemedelsinducerad sjukdomsutveckling och därför kan deras morfometriska indikatorer, såväl som deras membrans funktionella tillstånd, inkluderas i algoritmen för undersökning av patienter. Dessa data låg till grund för utvecklingen av biofysiska metoder för snabb diagnostik av läkemedelsinducerad sjukdom baserad på mätning av nivåerna av ultraljudsabsorption av erytrocyter, samt bedömning av erytrocytsedimenteringshastigheten i närvaro av misstänkta läkemedelsallergener, vilka står sig väl i jämförelse med traditionella immunologiska tester, eftersom de är mer känsliga och möjliggör diagnostik på 20–30 minuter.

Rollen av endogent berusningssyndrom har fastställts i patogenesen av läkemedelsinducerad sjukdom, vilket framgår av den höga nivån av medelmolekylära peptider, såväl som förekomsten av fraktion A med subfraktionerna Al, A2, A3, som saknas hos praktiskt taget friska personer, under deras kromatografiska analys. Strukturen hos gener som styr mekanismerna för farmakologisk respons och ansvarar för syntesen av immunoglobuliner E och utvecklingen av sensibilisering förändras. Samtidigt förekommer gynnsamma förhållanden för utveckling av sensibilisering huvudsakligen hos individer med en speciell fenotyp av enzymsystem, till exempel med minskad aktivitet av leveracetyltransferas eller enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas hos erytrocyter, därför är det nu, mer än någonsin, extremt viktigt att studera fenotypen i patogenesen av läkemedelsinducerad sjukdom - externa manifestationer av genotypen, dvs. en uppsättning tecken hos individer som är benägna att utveckla allergiska reaktioner mot läkemedel.

Mångfalden av immunologiska typer vid läkemedelsinducerad sjukdom uttrycks genom polymorfismen av kliniska manifestationer - generaliserade (multisystemiska) lesioner (anafylaktisk chock och anafylaktoida tillstånd, serumsjuka och serumliknande sjukdomar, lymfadenopatier, läkemedelsfeber)

• med dominerande hudskador:
• ofta förekommande (såsom urtikaria och Quinckes ödem; Giberts pityriasis rosea, eksem, olika exantem),
• mindre vanliga (såsom erythema multiforme exsudativt; vesikulära utslag som liknar Duhrings dermatit; vaskulit; dermatomyosit), sällsynta (Lyells syndrom; Stevens-Johnsons syndrom);
• med övervägande skador på enskilda organ (lungor, hjärta, lever, njurar, mag-tarmkanal);
• med övervägande skador på de hematopoetiska organen (trombocytopeni, eosinofili, hemolytisk anemi, agranulocytos);
• med övervägande skador på nervsystemet (encefalomyelit, perifer neurit).

Det finns dock fortfarande ingen enad uppfattning om den kliniska klassificeringen av läkemedelsinducerad sjukdom.

Avsaknaden i ICD-10 av en term som förenar manifestationer av verkliga allergiska reaktioner mot läkemedel indikerar för det första en skillnad mellan internationell och vår terminologi, och för det andra tillåter den inte faktiskt statistik och tvingar oss att studera förekomsten av biverkningar av läkemedelsbehandling huvudsakligen utifrån antalet förfrågningar.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnos av läkemedelsinducerad sjukdom

Med en karakteristisk allergologisk anamnes och typiska kliniska manifestationer orsakar diagnosen läkemedelsinducerad sjukdom inga svårigheter. Diagnosen bekräftas snabbt och enkelt när det finns ett tillfälligt samband mellan läkemedelsanvändning och utvecklingen av en allergisk process, processens cykliska natur och dess ganska snabba remission efter utsättning av det dåligt tolererade läkemedlet. Samtidigt är svårigheter vid differentialdiagnos av läkemedelsinducerad sjukdom och den underliggande sjukdomen, för vars komplikation den ofta tas, inte ovanliga, eftersom hudsymptomen vid läkemedelsinducerad sjukdom har en stor likhet med den kliniska bilden av många verkliga dermatoser, vissa infektionssjukdomar, såväl som toxiska och pseudoallergiska reaktioner.

Med hänsyn till ovanstående används en stegvis diagnos av läkemedelsinducerad sjukdom:

• utvärdering av allergihistorik och kliniska kriterier för läkemedelsinducerad sjukdom;
• utvärdering av resultaten av klinisk och laboratorieundersökning;
• bedömning av specifik immunologisk undersökning för att identifiera den etiologiska faktorn för den allergiska processen;
• differentialdiagnos mellan verkliga och pseudoallergiska reaktioner på läkemedel;
• differentialdiagnos av läkemedelsinducerad sjukdom och toxiska reaktioner;
• differentialdiagnostik av läkemedelsinducerad sjukdom och vissa infektionssjukdomar (mässling, scharlakansfeber, röda hund, vattkoppor, sekundär tidig färsk och återkommande syfilis);
• differentialdiagnos av läkemedelsinducerad sjukdom och äkta dermatoser;
• differentialdiagnos av läkemedelsinducerad sjukdom och psykogena reaktioner (psykofobier).

Diagnosen av verkliga och pseudoallergiska reaktioner baseras främst på subjektiva kriterier för deras skillnader (vid pseudoallergi, enligt den allergologiska anamnesen, finns det ingen sensibiliseringsperiod; varaktigheten av pseudoallergiska reaktioner är kortvarig; det finns inga upprepade reaktioner vid användning av kemiskt likartade läkemedel). Av de objektiva differentialdiagnostiska kriterierna kan man endast förlita sig på resultaten av provrörsspecifika immunologiska tester, vilka vid pseudoallergiska reaktioner mot läkemedel vanligtvis är negativa.

Toxiska biverkningar av läkemedel indikeras av:

• överdosering av läkemedel; läkemedelsackumulering på grund av nedsatt eliminering orsakad av lever- och njursvikt; detektion av enzymopatier, som kännetecknas av en avmattning i metabolismen av terapeutiska doser av läkemedel.
• Ett positivt intradermalt test med saltlösning indikerar psykofobi.
• Den mest kontroversen uppstår när man fastställer den etiologiska diagnosen av läkemedelsinducerad sjukdom.
• Som regel utförs etiologisk diagnos av läkemedelsinducerad sjukdom med hjälp av:
• provokativa tester (sublingualt test, nasalt test, hudtester);
• specifika immunologiska och biofysikaliska tester.

Av de provokativa testerna utförs sublinguala, nasala och konjunktivala tester jämförelsevis sällan, även om fall av allergiska komplikationer inte har beskrivits. Traditionellt sett används stegvis stadieindelning av dropp-, applicerings-, markberedning- och intradermala tester mer allmänt, vars diagnostiska värde har varit diskutabelt i flera decennier. Tillsammans med motståndare till användningen av hudtester för prognostisering och diagnostik av drogsjukdomar, erkänner även de som förlitar sig på deras stadieindelning deras olämplighet, förknippad med faran för patientens liv och lågt informationsinnehåll på grund av utvecklingen av falskt positiva och falskt negativa reaktioner. Samtidigt har ett utkast till en ny förordning om förbättring av diagnostiken av drogsjukdomar utfärdats under senare år, där tyngdpunkten för diagnostiken fortsätter att läggas på hudtester.

De vanligaste orsakerna till falskt positiva reaktioner på hudtester är: ökad känslighet hos hudkapillärerna för mekanisk irritation; ospecifik irriterande verkan av allergener på grund av felaktig beredning (allergenet ska vara isotoniskt och ha en neutral reaktion); svårighet att dosera det administrerade allergenet; känslighet för konserveringsmedel (fenol, glycerin, timerosal); metallallergiska reaktioner (positiva reaktioner under en viss årstid med allergener som patienter inte reagerar på vid andra tider på året); förekomsten av gemensamma allergigrupper mellan vissa allergener; användning av icke-standardiserade lösningar för utspädning av läkemedel.

Följande är kända orsaker till falskt negativa reaktioner: avsaknad av nödvändigt medicinskt allergen; förlust av läkemedlets allergena egenskaper på grund av långvarig och felaktig förvaring eller under utspädningsprocessen, eftersom det fortfarande inte finns några standardiserade medicinska allergener; avsaknad av eller minskad känslighet i patientens hud orsakad av:

• avsaknad av hudsensibiliserande antikroppar;
• tidigt utvecklingsstadium av överkänslighet;
• utarmning av antikroppsreserver under eller efter en försämring av sjukdomen;
• minskad hudreaktivitet i samband med nedsatt blodtillförsel, svullnad, uttorkning, exponering för ultraviolett strålning och hög ålder;
• tas av patienten omedelbart före test av antihistaminer.

En viktig faktor som begränsar användningen av hudtester med läkemedel är deras relativa diagnostiska värde, eftersom registreringen av deras positiva resultat till viss del indikerar förekomsten av en allergi, och negativa resultat inte på något sätt indikerar frånvaron av ett allergiskt tillstånd hos patienten. Detta faktum kan förklaras av det faktum att de flesta läkemedel för det första är haptener - ofullständiga allergener som blir kompletta först när de binder till blodserumalbuminer. Det är därför det inte alltid är möjligt att återskapa en reaktion på huden som är adekvat i förhållande till den som förekommer i patientens kropp. För det andra genomgår nästan alla läkemedel ett antal metaboliska omvandlingar i kroppen, och sensibilisering utvecklas som regel inte mot själva läkemedlet, utan mot dess metaboliter, vilket också kan anges som en negativ reaktion på det testade läkemedlet.

Förutom deras låga informationsinnehåll och relativa diagnostiska värde finns det många andra kontraindikationer för hudtester, varav de viktigaste är: akut fas av någon allergisk sjukdom; anafylaktisk chock, Lyells syndrom, Stevens-Johnsons syndrom i anamnesen; akuta interkurrenta infektionssjukdomar; förvärring av samtidiga kroniska sjukdomar; dekompenserade tillstånd vid sjukdomar i hjärta, lever, njurar; blodsjukdomar, onkologiska, systemiska och autoimmuna sjukdomar; konvulsivt syndrom, nervösa och psykiska sjukdomar; tuberkulos och konvertering av tuberkulintest; tyreotoxikos; svår diabetes mellitus; graviditet, amning, de första 2-3 dagarna av menstruationscykeln; ålder under tre år; behandlingsperiod med antihistaminer, membranstabilisatorer, hormoner, bronkodilatorer.

En av de viktiga punkterna som begränsar användningen av hudtester är omöjligheten att förutsäga utvecklingen av biverkningar som inte medieras av immunoglobulin E. Implementeringen av hudtester kompliceras av att olösliga läkemedel inte är lämpliga för dem, liksom hur länge de genomförs i olika faser, särskilt med tanke på att testet i alla modifieringar endast kan utföras med ett läkemedel per dag, och dess diagnostiska värde är begränsat till en kort tidsperiod. Med tanke på alla brister med hudtester med läkemedel inkluderades de uppenbarligen inte i diagnosstandarderna, dvs. i listan över obligatoriska metoder för att undersöka patienter med akuta toxisk-allergiska reaktioner på läkemedel, som rekommenderas av Institutet för immunologi vid Ryska federationens hälsovårdsministerium och den ryska föreningen för allergologer och kliniska immunologer. Samtidigt rekommenderas hudtester i många publikationer, inte bara från det förflutna utan även från senare år, inklusive i Ukrainas lagstiftningsdokument, fortfarande både för att fastställa en etiologisk diagnos av en läkemedelssjukdom och för att förutsäga den innan behandling påbörjas, särskilt innan injektionsbehandling med antibiotika administreras. Enligt hälsoministeriets och Ukrainas medicinska vetenskapsakademiens order av den 02.04.2002 nr 127 "Om organisatoriska åtgärder för implementering av modern teknik för diagnos och behandling av allergiska sjukdomar" och bilagan nr 2 som bifogas den i form av instruktioner för förfarandet för diagnostik av läkemedelsallergi i alla medicinska och förebyggande institutioner, regleras obligatoriska hudtester vid förskrivning av behandling till patienter som använder injicerbara antibiotika och anestetika för att förhindra komplikationer av läkemedelsbehandling. Enligt instruktionerna späds antibiotikumet ut med en certifierad lösning så att 1 ml innehåller 1000 U av motsvarande antibiotikum. Hudtestet utförs på underarmen, efter att huden har torkats av med en 70% etylalkohollösning och ett steg tillbaka 10 cm från armbågsböjningen, med ett intervall på 2 cm mellan testerna, och samtidigt med högst 3-4 läkemedel, samt parallellt med positiva (0,01% histaminlösning) och negativa (utspädningsvätska) kontroller. Det rekommenderas att huvudsakligen utföra ett pricktest, vilket till skillnad från ett scarification-test är mer enhetligt, specifikt, estetiskt, ekonomiskt, mindre farligt och traumatiskt. För att ytterligare öka informationsinnehållet i hudtestet rekommenderas att utföra ett rotationspricktest, vars kärna är att efter att huden sticks fixeras en speciell lansett i upp till 3 sekunder, och sedan roteras den fritt 180 grader i en riktning och 180 grader i den andra. Reaktionen registreras efter 20 minuter (vid negativ reaktion - ingen hyperemi, vid tveksam reaktion - hyperemi 1-2 mm,med positiv reaktion - 3-7 mm, med positiv reaktion - 8-12 mm, vid hyperergisk reaktion - 13 mm eller mer).

I instruktionerna för förfarandet för diagnostik av läkemedelsallergier finns det, utöver den diskutabla karaktären av frågan om legitimiteten i att använda hudtester med läkemedel för detta ändamål, många andra kontroversiella punkter angående tekniken för deras implementering. Enligt instruktionerna kan således ett hudprovokationstest utföras vid en allergisk reaktion av reagin-typen, medan laboratorietester indikeras vid en reaktion av cytotoxiska och immunkomplextyper, och vid en reaktion av fördröjd överkänslighet - laboratorietester och appliceringstester. Men som kliniska observationer visar är det helt enkelt omöjligt att i förväg förutsäga typen av allergisk reaktion hos en patient med en obetydlig allergologisk anamnes innan injektionsbehandling med antibiotika påbörjas, om denna reaktion plötsligt utvecklas.

Inte mindre kontroversiell är indikationen om möjligheten att utföra hudtestning samtidigt med 3-4 läkemedel, eftersom det finns motstridiga åsikter i denna fråga, enligt vilka ett hudtest endast kan göras med ett läkemedel samma dag.

Det är tveksamt om det är möjligt att genomföra instruktionen att hudtester med läkemedel ska utföras under överinseende av en allergolog eller läkare som har genomgått särskild allergologisk utbildning, inklusive åtgärder för att ge återupplivningsvård till patienter med anafylaxi. Det finns ett begränsat antal sådana specialister i Ukraina, representerade endast av läkare vid stads- och regionala allergologiska mottagningar och sjukhus, och därför kommer hudtester med läkemedel vid alla medicinska och förebyggande institutioner, enligt regleringsdokument, att utföras, som tidigare, av outbildad medicinsk personal. Faktum är att regleringsdokumentet om organisationen av den allergologiska tjänsten i Ukraina inte har någon ekonomisk grund för sitt genomförande, eftersom det, med tanke på den ekonomiska situationen i landet, för närvarande är lika orealistiskt att utbilda specialister med behörighet inom allergologi för alla medicinska institutioner, som det är att förse dessa institutioner med instrument och standardiserade läkemedelskit för screeningdiagnostik.

Med tanke på alla brister och kontraindikationer med hudtester, såväl som den årliga ökningen av allergiska och pseudoallergiska reaktioner på läkemedel, är det tveksamt om det är lämpligt att använda dem tillsammans med antibiotika före påbörjad injektionsbehandling med antibiotika, både hos patienter med vanliga dermatoser med komplicerad pyodermi och hos patienter med sexuellt överförbara infektioner under den akuta eller subakuta perioden av deras sjukdom. Samtidigt, trots alla kontraindikationer och faror med hudtester, såväl som deras låga informationsinnehåll, fortsätter lagstiftningsdokument om dermatovenerologiska tjänster att insistera på lämpligheten av att använda dem före påbörjad antibiotikabehandling, vilket framgår av utkastet till en ny förordning som publicerats av hälsoministeriet och Ukrainas nationella akademi för medicinska vetenskaper om att förbättra diagnosen av läkemedelssjukdomar, där tonvikten fortfarande ligger på hudtester.

Enligt vår uppfattning är det mer lämpligt att använda specifika immunologiska tester vid etiologisk diagnostik eftersom hudtester med läkemedel har många kontraindikationer och begränsningar, och även är farliga för patienternas liv och ofta förknippade med möjligheten att få falskt positiva och falskt negativa resultat. Inställningen till dem, liksom till hudtester, är inte mindre kontroversiell på grund av deras brister: implementeringstid; brist på standardiserade diagnostiska läkemedelsallergener; svårigheter att få tag på nödvändig materialbas (terrarium, radioimmunlaboratorium, fluorescerande mikroskop, enzymimmunoanalysator, testsystem, etc.). Dessutom bör det beaktas att det fortfarande inte finns några standardiserade diagnostiska läkemedelsallergener, vilket resulterar i att det är nödvändigt att arbeta med allergener som kännetecknas av olika fysikalisk-kemiska parametrar, för vilka det inte alltid är möjligt att välja optimala koncentrationer, såväl som deras lösningsmedel. Därför har biofysiska metoder för snabb diagnostik av läkemedelsinducerad sjukdom utvecklats under senare år, vilket möjliggör etiologisk diagnostik inom 20-30 minuter, medan nästan alla specifika immunologiska tester kräver lång tid att utföra.

Av sådana biofysiska metoder för etiologisk expressdiagnostik av läkemedelsinducerad sjukdom, utvecklade vid den statliga institutionen "Institutet för dermatologi och venereologi vid Ukrainas nationella akademi för medicinska vetenskaper", bör följande noteras, baserat på bedömningen:

• maximal intensitet av ultrasvag luminescens av blodserum förinkuberat med ett misstänkt läkemedelsallergen och inducerat av väteperoxid;
• hastigheten för insättande av erytrocythemolys i närvaro av misstänkta läkemedelsallergener;
• erytrocytsedimenteringshastighet i närvaro av misstänkta läkemedelsallergener;
• Nivån av ultraljudsabsorption i erytrocyter som förinkuberats med ett misstänkt läkemedelsallergen.

Dessutom har institutet utvecklat diagnostiska apparater för etiologisk expressdiagnostik genom att bedöma: erytrocytsedimentationshastighet (i samarbete med National Technical University of Radio Electronics); nivån av ultraljudsabsorption av erytrocyter som förinkuberats med ett misstänkt läkemedelsallergen (i samarbete med TG Shevchenko Kharkov Instrument-Making Plant).

Automatiserade informationssystem (AIS), utvecklade tillsammans med Kharkiv National Polytechnic University och Kharkiv Institute of Radio Electronics, ger stor hjälp vid tidig diagnos av läkemedelsrelaterade sjukdomar. De möjliggör: identifiering av riskgrupper; kvantifiering av riskgraden för allergodermatoser för varje undersökt individ; bedömning av det psykoemotionella tillståndet hos arbetstagare och anställda i företag; automatiserat professionellt urval av sökande till anställning; förande av register över arbetsrelaterade och yrkesrelaterade allergiska sjukdomar; analys av effektiviteten av förebyggande åtgärder; och rekommendationer om val av ett individuellt förebyggande komplex beroende på immunhomeostasens tillstånd och kroppens anpassnings- och kompensationsförmåga.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling av läkemedelsinducerad sjukdom

Behandling av läkemedelsinducerad bronkit är svår på grund av frekvent polysensibilisering även för kortikosteroider och antihistaminer. Den baseras på data om patogenetiska mekanismer och med hänsyn till individens tillstånd. Behandling av läkemedelsinducerad bronkit utförs i två steg. I det första behandlingsstadiet vidtas åtgärder för att få patienten ur det akuta tillståndet, där den mest effektiva metoden är att avlägsna det läkemedel som patienten är sensibiliserad för från kroppen och miljön, samt att utesluta dess fortsatta användning, vilket inte alltid är möjligt. De viktigaste läkemedlen för akuta manifestationer av läkemedelsinducerad bronkit under moderna förhållanden fortsätter att vara kortikosteroider. En viktig plats i terapin intas av antihistaminer och åtgärder som syftar till att normalisera vatten-elektrolyt-proteinbalansen genom att introducera avgiftande lösningar (isoton lösning, reopolyglucin, hemodez) och diuretika (lasix, furosemid, etc.). Samtidigt skapar bristen på moderna injicerbara hyposensibiliseringsläkemedel svårigheter att ge intensiv behandling till patienter med anafylaktisk chock.

En viktig plats i behandlingen av läkemedelssjukdomar med akuta kliniska manifestationer upptas av extern terapi. Förutom lotioner används kortikosteroidsalvor och krämer i stor utsträckning, vars effektivitet inte bara beror på den aktiva kortikosteroiden, utan också på dess bas. Advantan, Elokom, Celestoderm B-krämer förtjänar särskild uppmärksamhet, och vid infektion - Celestoderm med Garamicin, Diprogent.

Det andra behandlingssteget börjar i remissionsstadiet, under vilket ett komplett spektrum av åtgärder vidtas som syftar till att förändra patientens reaktivitet och förhindra framtida återfall. Vid polysensibilisering mot läkemedel, som ofta kombineras med mat-, bakterie-, pollen-, sol- och köldallergier, indikeras ospecifik terapi som använder traditionella desensibiliseringsmedel (kortikosteroider och antihistaminer, kalcium, natrium, etc.). Av antihistaminerna föredras andra generationens (claritin, semprex, histalong) eller tredje generationens (telfast, histafen, xyzal) läkemedel, som har hög affinitet och bindningsstyrka till HI-receptorer, vilket, tillsammans med avsaknaden av en lugnande effekt, möjliggör användning av läkemedel en gång om dagen, under lång tid utan att ersätta dem med ett annat alternativt antihistamin. För patienter med en historia av återkommande läkemedelsinducerad sjukdom är det föredragna läkemedlet för närvarande tredje generationens antihistaminer Telfast, Gistafen, Xyzal, som är fria från biverkningarna av andra generationens läkemedel - effekter på centrala nervsystemet och hjärt-kärlsystemet.

Enterosorption (aktivt kol, sorbogel, polyphepan, enterodesis, etc.) används framgångsrikt.

Baserat på data om neurohumoral reglering av immunogenesprocesser används läkemedel med adrenerg blockerande verkan - inhemska adrenerga blockerare - pyrroxan och butyroxan, som verkar selektivt på adrenerga neuroner koncentrerade i hypotalamus.

Med hänsyn till det autonoma nervsystemets roll i mekanismerna för läkemedelsinducerad sjukdomsutveckling är det effektivt att förskriva kvateron (daglig dos 0,04-0,06 g), vilket har en normaliserande effekt på dysfunktion i det autonoma nervsystemet på grund av blockad av H-kolinerga receptorer i de autonoma ganglierna. Antioxidanta läkemedel (vitamin A, E, C, etc.), akupunktur och dess variation - qigongterapi är effektiva. En bredare användning av andra icke-läkemedels- och fysioterapeutiska behandlingsmetoder har visats, såsom elektrosömn, mikrovågsbehandling på binjurarna, magnetoterapi, ultraljudsbehandling, UHF-terapi, läkemedelselektrofores, psykoterapi, hypnos, klimatoterapi, hypotermi, etc.

Bland de nya metoderna för behandling av läkemedelsinducerad sjukdom som utvecklats vid institutet bör följande noteras:

• en komplex-sekventiell metod, bestående av den sekventiella effekten av ett komplex av läkemedel på olika nivåer av kroppens integration, med början i de högre delarna av centrala nervsystemet och slutar med immunogenesens organ;
• en metod för behandling av patienter med allergiska dermatoser med en komplicerad allergologisk anamnes, vilken innefattar administrering av ultraljud till binjurarnas projektionsområde, vilket kännetecknas av att ett alternerande magnetfält med en intensitet på 1-2 W/cm2 dessutom administreras dagligen till tymuskörteln i 10 minuter, i konstant läge, medan ultraljud administreras varannan dag, med hjälp av en emitter med en diameter på 4 cm, en labil teknik, ett pulsläge, en intensitet på 0,4 W/cm2, procedurens varaktighet är 5 minuter på varje sida tills klinisk remission inträffar;
• en metod för behandling av patienter med läkemedelsallergier, inklusive förskrivning av ett komplex av farmakologiska medel och fysioterapeutiska effekter, vilket kännetecknas av att vid verklig allergi normaliseras den immunologiska konflikten genom att förskriva magnetisk terapi med transcerebral metod och ultraljud till tymusprojektionsområdet, vilka alterneras varannan dag med mikrovågsterapi till området kring de cervikala sympatiska noderna och ultraljud till området kring mjältprojektionen, och vid pseudoallergi korrigeras kortiko-hypotalamus-hypofysrelationerna och leverfunktionen genom att förskriva magnetisk terapi till kragezonen och ultraljud till området kring leverprojektionen, histaminnivån - med antihistaminer, nivån av omättade fettsyror - med kalciumantagonister och komplementaktiviteten - med proteolysinhibitorer, varvid behandlingsregimerna upprepas tills klinisk remission inträffar;
• en metod för behandling av patienter med allergiska dermatoser med en komplicerad allergologisk anamnes, inklusive administrering av ultraljud till binjurarnas projektionsområde, vilket kännetecknas av att suprakubital laserbestrålning dessutom utförs i 15 minuter med en lasereffekt på 5 till 15 W, varvid dessa procedurer alterneras varannan dag, och ett alternerande magnetfält med en intensitet på 1-2 W administreras också till tymuskörteln dagligen i 10 minuter i konstant läge tills klinisk remission inträffar;
• en metod för behandling av dermatoser med en komplicerad allergologisk anamnes, inklusive farmakologiska medel, som kännetecknas av att elektrosonfores med pyrroxan (med samtidig hypertoni) eller butyroxan (med samtidig hypotoni och normalt blodtryck) dessutom förskrivs varannan dag, och på lediga dagar - mikrovågsbehandling på binjurarnas projektion;
• en metod för behandling av dermatoser med en komplicerad allergologisk anamnes, inklusive farmakologiska medel, som kännetecknas av att högfrekvent elektroterapi dessutom förskrivs på binjurarnas projektion, vilket alterneras med elektrosömn, medan på dagar med elektrosömn dessutom ultraljudsfonofores av tokoferolacetat förskrivs på leverns projektion;
• en metod för behandling av dermatoser med en belastad allergisk anamnes, inklusive farmakologiska medel, som kännetecknas av att lokal hypotermi dessutom förskrivs, alternerande med lågtemperatureffekter på 3-4 BAP:er med generell och segmentreflexverkan, medan exponeringstemperaturen under behandlingens gång minskas från + 20 till - 5 grader Celsius, och exponeringsperioden ökas från 1 till 10 minuter.

När det gäller användningen av ny teknik vid behandling av läkemedelsinducerad polysensibilisering i remissionsstadiet, kan applikatorn för resonanskorrigering av informationsutbytesbelastningar "AIRES" betraktas som det valda medlet, om kroppen betraktas som ett organ som uppfattar och överför ett kontinuerligt informationsflöde, och läkemedelsinducerad sjukdom är resultatet av ett informationsfel.

Med tanke på läkemedelsinducerad sjukdom som en nedbrytning av skyddande och anpassningsbara mekanismer och en kränkning av anpassningen (malanpassning), som åtföljs av strukturella och funktionella förändringar på alla nivåer, och framför allt av störningar i det neuroendokrina systemet och immunsystemet, vilka är den patogenetiska grunden för sjukdomens utveckling, har det under senare år funnits ett ökat intresse för problemet med immunterapi, dvs. att förskriva till patienter ett komplex av läkemedel som aktivt påverkar kroppens immunreaktivitet beroende på de identifierade störningarna i en eller annan del av immunsystemet.

Om vi betraktar läkemedelsinducerad sjukdom som en kronisk återkommande process och den därmed sammanhängande stressen orsakad av en kränkning av anpassningen, innebär det uppkomsten av fysiska och psykologiska förändringar med utvecklingen av tecken som är karakteristiska för kroniskt trötthetssyndrom med asteniska symtom, vilket minskar patienternas livskvalitet och kräver rehabiliteringsåtgärder, under vilka det är lämpligt att föredra icke-läkemedelsmetoder eller deras kombination med hyposensibiliserande medel.

Sammanfattningsvis bör det noteras att det, förutom framgångarna med problemet med drogsjukdomar, fortfarande finns många olösta frågor. Frågan om att arbeta med den internationella medicinska statistiska klassificeringen av sjukdomar, tionde revisionen (ICD-10), är således fortfarande öppen. Det finns ingen officiell statistik om förekomsten av drogsjukdomar, vilket gör det omöjligt att analysera dess dynamik per region och komplicerar implementeringen av förebyggande, återfallsförebyggande och rehabiliterande åtgärder bland patienter och riskgrupper. Svårigheter med differentialdiagnos av drogsjukdomar och äkta dermatoser (urtikaria, vaskulit, eksem, etc.), vissa infektionssjukdomar (scharlakansfeber, mässling, röda hund, skabb, återkommande syfilis, etc.), psykogena och pseudoallergiska reaktioner på läkemedel skapar en situation där det är svårt för en praktiserande läkare att ställa en korrekt diagnos, i samband med att patienter med drogsjukdom ofta registreras under andra diagnoser. Situationen förvärras av det faktum att även om det, baserat på den allergologiska anamnesen och kliniska data, finns en misstanke om att patienten utvecklar en läkemedelsinducerad sjukdom, kan de flesta läkare inte bekräfta sin kliniska diagnos med resultaten av specifika immunologiska tester på grund av att många medicinska institutioner helt enkelt inte bedriver etiologisk diagnostik.

Bland de kontroversiella frågorna kan man peka på bristen på en enhetlig syn på terminologin och klassificeringen av läkemedelsinducerad sjukdom, samt lämpligheten eller bristen på hudtester med läkemedel före operation och påbörjande av antibiotikabehandling. Inte mindre kontroversiella är frågorna om konsensus bland dermatologer och allergologer om hantering av patienter med läkemedelsinducerad sjukdom och andra allergiska dermatoser. Det är känt att allergologers funktionella ansvar är att identifiera den etiologiska faktorn för allergier och behandla dem huvudsakligen med specifika allergener. Långtidsobservationer visar dock att specifik behandling av läkemedelsinducerad sjukdom och allergiska dermatoser för närvarande praktiskt taget inte används. Specifik diagnostik för att identifiera det läkemedel som är ansvarigt för utvecklingen av ett allergiskt tillstånd är viktig, men fortfarande hjälpmedel. Den ledande rollen vid diagnostisering av läkemedelsinducerad sjukdom, tillsammans med data från den allergologiska anamnesen, är den kliniska bilden. Därför, för patienter med läkemedelsinducerad sjukdom med övervägande kutana manifestationer, som registreras oftast, är den ledande specialisten en dermatolog, eftersom endast denne kan utföra differentialdiagnostik av kliniska manifestationer som liknar någon sann dermatos. En allergolog, även en kvalificerad sådan, men utan kunskap om dermatologi, kan felaktigt tolka kliniska manifestationer och ta en hud- eller infektionssjukdom som en läkemedelsinducerad sjukdom.

Prof. EN Solosjenko. Läkemedelsinducerad sjukdom i problemet med läkemedelsbiverkningar: nuvarande tillstånd // International Medical Journal - Nr 3 - 2012