Hunters syndrom

Hunters syndrom är en genetisk defekt i intracellulär kolhydratkatabolism (glykosaminoglykan) som överförs till män genom X-länkad recessiv nedärvning och orsakar skelett- och organavvikelser samt utvecklingsstörning.

Detta syndrom kallas även mukopolysackaridos typ II och klassificeras som en lysosomal lagringssjukdom. Enligt ICD-10 klassificeras denna medfödda enzymopati som en metabolisk störning och har koden E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Enligt utländska experter finns det bara cirka två tusen levande patienter som lider av Hunters syndrom världen över. 500 av dem bor i USA, 70 i Korea, 20 på Filippinerna, 6 i Irland. En levande patient räknades i Chile, Pakistan, Indien, Palestina, Saudiarabien, Iran och Nya Zeeland.

En studie av incidensen bland brittiska män fann att andelen var ungefär ett fall av 130 000 levande födda pojkar.

Enligt andra källor upptäcks Hunters syndrom hos en pojke av 140–156 tusen levandefödda pojkar i europeiska länder.

Hos flickebarn är sporadiska fall av denna sjukdom extremt sällsynta.

[ 5 ]

Orsaker Hunters syndrom

Genetiker har fastställt att orsakerna till Hunters syndrom är mutationer i IDS-genen (belägen på X-kromosomen, lokus Xq28), som kodar för I2S-enzymet.

Mukopolysackarider, även kända som glykosaminoglykaner (GAG), är kolhydratkomponenten i makromolekyler av komplexa proteiner som kallas proteoglykaner, vilka fyller mellanrummen mellan cellerna och bildar matrisen. Matrisen omger cellerna och är i huvudsak "ramverket" för vävnaderna. Men liksom många andra biokemiska komponenter i kroppen är proteoglykaner föremål för metabolism. I synnerhet måste två typer av GAG-molekyler, dermatansulfat och heparansulfat, metaboliseras av enzymet I2S, vilket finns i deras sammansättning som sulfaterad alfa-L-iduronsyra.

Brist på detta enzym vid Hunters syndrom leder till ofullständig hydrolys av dermatan och heparansulfat, och de ackumuleras i lysosomerna i celler i nästan alla vävnader (hud, brosk, senor, mellankotsskivor, ben, kärlväggar etc.). En sådan kränkning av glykosaminoglykankatabolismen medför patologiska förändringar i vävnadernas struktur, vilket i sin tur orsakar bildandet av anatomiska defekter och funktionella störningar i olika system och organ.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Riskfaktorer

Uppenbara riskfaktorer för nedärvning av mukopolysackaridos typ II hos ett pojke: förekomsten av en defekt gen på X-kromosomen hos modern, som är frisk (hon har en andra X-kromosom som kompenserar för genmutationen), men är bärare av den förändrade IDS-genen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenes

Under studier av patogenesen för Hunters syndrom har endokrinologer identifierat en brist på ett av de intracellulära enzymerna i den lysosomala hydrolasklassen – iduronatsulfatas (I2S), vilket säkerställer processen att bryta ner mukopolysackarider.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symtom Hunters syndrom

Hastigheten med vilken sjukdomen fortskrider från det initiala stadiet till kliniskt svår form varierar kraftigt, och symtomen på Hunters syndrom – det vill säga deras närvaro och manifestationsgrad – skiljer sig åt i varje specifikt fall.

Denna medfödda sjukdom är en progressiv patologi, även när diagnosen formuleras som en försvagad eller mild form. Det är uppenbart att manifestationsformen av mukopolysackaridos typ II beror på arten av genetiska mutationer och bestämmer både åldern för sjukdomens manifestation och patologins svårighetsgrad. Tecken på en allvarlig form av Hunters syndrom (typ A) noteras i genomsnitt vid två och ett halvt års ålder och intensifieras mycket snabbt. Hos patienter med en försvagad form (typ B) kan symtom uppstå vid fem till åtta års ålder (i genomsnitt, enligt statistik, vid 4,5 år) eller till och med i tonåren.

Man bör komma ihåg att de första tecknen på Hunters syndrom inte visar sig vid barnets födelse, utan börjar bli märkbara efter det första levnadsåret. Dessa symtom är ospecifika – frekventa övre luftvägsinfektioner, öroninflammation, ljumsk- eller navelbråck, så det är svårt att ställa en diagnos direkt.

Allt eftersom ackumuleringen av glykosaminoglykaner i celler i olika vävnader fortsätter, uppträder kliniska symtom på Hunters syndrom, såsom:

• förstoring och förgrovning av ansiktsdrag på grund av multipla dysostoser (fyllda läppar, stora runda kinder, bred näsa med en tillplattad näsrygg, förtjockad tunga);
• stort huvud (makrocefali);
• förkortning av halsryggen;
• ökad bukstorlek;
• låg, hes röst (på grund av utvidgning av stämbanden);
• stridor (väsande andning);
• apné (andningsstopp under sömnen);
• felaktig bildning av tandraden (stora mellanrum mellan tänderna, förtjockade tandkött);
• förtjockning och minskad hudelasticitet;
• elfenbensfärgade papulära hudlesioner i ett nätliknande mönster mellan skulderbladen på ryggen, på sidorna av bröstet, på armar och ben (dessa tecken är nästan patognomoniska för Hunters syndrom);
• progressiv hörselnedsättning;
• förstoring av levern och mjälten (hepatosplenomegali);
• tillväxthämning (särskilt märkbar efter tre år);
• begränsning av ledrörlighet som leder till ataxi (flexionskontrakturer på grund av multiplexdeostoser och spänningar i brosk- och senors struktur);
• psykisk utvecklingsstörning;
• psykiska störningar i form av uppmärksamhetsbrist, aggressions- och ångestattacker, sömnstörningar, tvångssyndrom etc.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikationer och konsekvenser

Konsekvenserna och komplikationerna av ytterligare ansamling av GAG i lysosomer av celler påverkar:

• hjärtfunktioner (på grund av förtjockning av klaffar och myokardium utvecklas kardiomyopati och klaffavvikelser);
• luftvägarna (utveckling av obstruktion på grund av ansamling av heparan och dermatansulfat i luftstrupens vävnader);
• hörsel (fullständig dövhet);
• muskuloskeletala systemet (ryggradsdeformitet, dysplasi i bäckenet eller lårbenshuvudet, handledsben, tidig artros, rörelseproblem);
• intelligens och kognitiva funktioner (med irreversibel regression av mental utveckling);
• Centrala nervsystemet och psyket (beteendeproblem).

Vid Hunters syndrom typ B kan ett organ vara patologiskt förändrat, medan intellektuella förmågor är nästan opåverkade: oftast kan verbala färdigheter och läsinlärning vara nedsatta. Medelåldern för dödsfall i milda fall av sjukdomen är 20–22 år, men den förväntade livslängden kan vara cirka 40 år eller mer.

Den svåra formen av syndromet leder till tidigare dödlighet (12–15 år) till följd av kardiorespiratoriska komplikationer.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostik Hunters syndrom

Idag inkluderar diagnosen av Hunters syndrom:

• undersökning och identifiering av synliga tecken på sjukdom;
• tester: urin för nivån av glykosaminoglykaner och blod för aktiviteten hos I2S-enzymet;
• Hudbiopsi för förekomst av iduronatsulfatas i fibroblaster och bestämning av dess funktionella adekvathet.

Genetisk analys (prenatal diagnostik) utförs vid familjehistoria av detta syndrom, varvid en punktering av fostersäcken utförs och den enzymatiska aktiviteten av I2S i fostervattnet undersöks. Det finns också metoder för att bestämma aktiviteten av detta enzym i fostrets navelsträngsblod eller i vävnaden i korionvilli (genom kordocentes och biopsi).

Instrumentell diagnostik utförs:

• Röntgen av alla ben (för att fastställa ossifikationsanomalier och bendeformiteter);
• Ultraljud av bukorganen;
• spirometri;
• EKG (för att upptäcka hjärtfel);
• EEG, CT och MR av hjärnan (för att upptäcka cerebrala förändringar).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnostik syftar till att skilja Hunters syndrom från andra typer av mukopolysackaridoser (Hurler-, Scheie-, Hurler-syndrom etc.), lipokondrodystrofi (gargoylism), multipel sulfatasbrist (mukosulfatidos) etc.

Behandling Hunters syndrom

På grund av patologins medfödda natur fokuserar behandlingen av Hunters syndrom på palliativ vård – för att minska effekterna av försämring av många kroppsfunktioner. Det vill säga, stödjande och symtomatisk behandling fokuserar ofta på kardiovaskulära komplikationer och problem med luftvägarna. Till exempel kan kirurgisk behandling i form av borttagning av tonsiller och adenoider öppna barnets luftvägar och bidra till att lindra andningskomplikationer. Men allt eftersom sjukdomen fortskrider återgår inte vävnaderna till det normala, så problemen kan återkomma.

Under lång tid var den mest effektiva metoden benmärgstransplantation eller hematopoetisk stamcellstransplantation som en ny källa till det saknade I2S-enzymet. Benmärgstransplantation kan förbättra eller stoppa utvecklingen av vissa fysiska symtom i sjukdomens tidiga stadier, men det är värdelöst vid progressiv kognitiv dysfunktion. Därför utförs sådana operationer sällan vid Hunters syndrom.

Nuvarande fokus ligger på enzymersättningsterapi, det vill säga långvarig (och i detta fall livslång) administrering av det exogena enzymet I2S. Det huvudsakliga läkemedlet för detta syndrom är Elaprase, som innehåller det rekombinanta lysosomala enzymet idursulfas, liknande det endogena. Detta läkemedel klarade kliniska prövningar 2006 och godkändes av FDA.

För pediatriska och ungdomspatienter ska Elaprazu administreras intravenöst genom infusion en gång i veckan med en hastighet av 0,5 mg per kilogram kroppsvikt. Möjliga biverkningar inkluderar hudreaktioner, huvudvärk och yrsel, tremor, värmevallningar i huvudet, blodtryckssteg, störningar i hjärtfrekvensen, andnöd, bronkialkramper, led- och buksmärtor, svullnad i mjukvävnad etc.

En viktig del av behandlingen av Hunters syndrom är fysioterapi: en korrekt vald uppsättning träningsterapi hjälper till att upprätthålla rörligheten i lederna i sjukdomens tidiga stadier, och elektrofores och magnetisk terapi hjälper till att minska intensiteten i ledvärken. Symtomatiska medel och vitaminer förskrivs också för att stödja funktionen hos hjärt-kärlsystemet, lungorna, levern, tarmarna etc.

Förebyggande

Förebyggande av medfödda syndrom, som inkluderar mukopolysackaridoser, är endast möjligt genom prenatal diagnostik, samt genetisk testning av framtida föräldrar vid planering av graviditet och rådgivning till familjer som redan har ett sjukt barn.

För vissa barn med Hunters syndrom kan tidig diagnos förhindra eller fördröja utvecklingen av allvarliga konsekvenser av patologin, även om inte ens enzymersättningsterapi kan bota den genetiska defekten.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognos

Även om behandling kan öka livslängden och förbättra livskvaliteten för barn med denna patologi, dör patienter med svårt Hunters syndrom innan de fyller 15 år. Och i avsaknad av psykiska symtom kan sådana patienter med svåra funktionsnedsättningar leva dubbelt så länge.