Fotodynamisk terapi för cancer

Under senare år har man vid behandling av onkologiska sjukdomar ägnat ökad uppmärksamhet åt utvecklingen av metoder som fotodynamisk cancerterapi. Metodens kärna ligger i den selektiva ackumuleringen av en fotosensibiliseringsmedel efter intravenös eller lokal administrering, följt av bestrålning av tumören med en laser- eller icke-laserljuskälla med en våglängd som motsvarar sensibiliseringsmedlets absorptionsspektrum. I närvaro av syre löst i vävnader sker en fotokemisk reaktion med generering av singlettsyre, vilket skadar membranen och organellerna i tumörcellerna och orsakar deras död.

Fotodynamisk cancerbehandling, förutom den direkta fototoxiska effekten på tumörceller, stör även blodtillförseln till tumörvävnaden på grund av skador på endotelet i blodkärlen i ljusexponeringsområdet, cytokinreaktioner orsakade av stimulering av produktionen av tumörnekrosfaktor, aktivering av makrofager, leukocyter och lymfocyter.

Fotodynamisk cancerbehandling har en fördel jämfört med traditionella behandlingsmetoder på grund av dess selektiva destruktion av maligna tumörer, möjligheten att genomföra flera behandlingskurer, avsaknaden av toxiska reaktioner, immunsuppressiva effekter, lokala och systemiska komplikationer och möjligheten att genomföra behandling på poliklinisk basis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hur utförs fotodynamisk terapi för cancer?

Fotodynamisk cancerbehandling utförs med hjälp av sensibilisatorer, som förutom hög effektivitet också har andra egenskaper: ett lämpligt spektralområde och en hög absorptionskoefficient för sensibilisatorn, fluorescerande egenskaper, fotostabilitet mot effekterna av strålning som används för att utföra en sådan behandlingsmetod som fotodynamisk cancerbehandling.

Valet av spektralområde är relaterat till djupet av den terapeutiska effekten på tumören. Det största effektdjupet kan uppnås av sensibilisatorer med en våglängd av det spektrala maximumet som överstiger 770 nm. Sensibiliseringsmedlets fluorescerande egenskaper spelar en viktig roll vid utveckling av behandlingstaktik, bedömning av läkemedlets biodistribution och övervakning av resultaten.

De viktigaste kraven för fotosensibiliseringsmedel kan formuleras enligt följande:

• hög selektivitet för cancerceller och svag retention i normala vävnader;
• låg toxicitet och enkel eliminering från kroppen;
• svag ansamling i huden;
• stabilitet under lagring och administrering i kroppen;
• god luminescens för tillförlitlig tumördiagnostik;
• högt kvantutbyte av triplettillståndet med en energi på minst 94 kJ/mol;
• intensivt absorptionsmaximum i området 660 - 900 nm.

Första generationens fotosensibiliseringsmedel som tillhör hematoporfyrinklassen (photofrin-1, fotofrin-2, photohem, etc.) är de vanligaste läkemedlen för PDT inom onkologi. I medicinsk praxis används hematoporfyrinderivat som kallas photofrin i USA och Kanada, photosan i Tyskland, NrD i Kina och photohem i Ryssland i stor utsträckning över hela världen.

Fotodynamisk terapi av cancer är effektiv med användning av dessa läkemedel i följande nosologiska former: obstruktiv malign tumör i matstrupen, blåstumörer, tidiga stadier av lungtumör, Barretts esofagus. Tillfredsställande resultat har rapporterats vid behandling av tidiga stadier av maligna tumörer i huvud- och halsregionen, särskilt larynx, mun- och näshålor samt nasofarynx. Photofrin har dock också ett antal nackdelar: ineffektiv omvandling av ljusenergi till cytotoxiska produkter; otillräcklig selektivitet av ackumulering i tumörer; ljus med den erforderliga våglängden tränger inte särskilt djupt in i vävnaderna (maximalt 1 cm); kutan fotosensibilisering observeras vanligtvis, vilket kan vara i flera veckor.

I Ryssland utvecklades det första hushållsallergimedlet, Photohem, som genomgick kliniska tester mellan 1992 och 1995 och godkändes för medicinskt bruk 1996.

Försök att kringgå de problem som uppstod vid användning av Photofrin ledde till utvecklingen och studier av andra och tredje generationens fotosensibiliseringsmedel.

En av representanterna för den andra generationen fotosensibiliseringsmedel är ftalocyaniner - syntetiska porfyriner med ett absorptionsband i intervallet 670 - 700 nm. De kan bilda kelatföreningar med många metaller, främst med aluminium och zink, och dessa diamagnetiska metaller förstärker fototoxiciteten.

På grund av den mycket höga extinktionskoefficienten i det röda spektrumet verkar ftalocyaniner vara mycket lovande fotosensibiliseringsmedel, men betydande nackdelar med deras användning är en lång period av hudfototoxicitet (upp till 6-9 månader), behovet av att strikt följa ljusregimen, förekomsten av en viss toxicitet, samt långsiktiga komplikationer efter behandling.

År 1994 inleddes kliniska prövningar av läkemedlet fotosens-aluminium-sulfoftalocyanin, utvecklat av ett författarteam under ledning av korresponderande medlem av Ryska vetenskapsakademin (RAS) G.N. Vorozhtsov. Detta var den första användningen av ftalocyaniner i sådan behandling som fotodynamisk cancerterapi.

Representanter för den andra generationen av sensibilisatorer är också kloriner och klorinliknande sensibilisatorer. Strukturellt sett är klorin en porfyrin, men har en dubbelbindning mindre. Detta leder till betydligt större absorption vid våglängder som är förskjutna längre in i det röda spektrumet jämfört med porfyriner, vilket i viss mån ökar ljusets penetrationsdjup in i vävnaden.

Fotodynamisk cancerbehandling utförs med hjälp av flera kloriner. Deras derivat inkluderar ett nytt sensibiliserande fotolon. Det innehåller ett komplex av trinatriumsalter av klorin E-6 och dess derivat med lågmolekylär medicinsk polyvinylpyrrolidon. Fotolon ackumuleras selektivt i maligna tumörer och ger, när det lokalt exponeras för monokromatiskt ljus med en våglängd på 666-670 nm, en fotosepsibiliserande effekt, vilket leder till skador på tumörvävnaden.

Photolon är också ett mycket informativt diagnostiskt verktyg för spektrofluorescensforskning.

Bakterioklorofyllidserin är en tredje generationens sensibilisator, en av få kända vattenlösliga sensibilisatorer med en driftsvåglängd som överstiger 770 nm. Bakterioklorofyllidserin ger ett tillräckligt högt kvantutbyte av singlettsyre och har ett acceptabelt kvantutbyte av fluorescens i det nära infraröda området. Med hjälp av denna substans utfördes framgångsrik fotodynamisk behandling av melanom och vissa andra neoplasmer på försöksdjur.

Vilka är komplikationerna med fotodynamisk terapi för cancer?

Fotodynamisk cancerbehandling kompliceras ofta av fotodermatoser. Deras utveckling orsakas av ansamling av fotosensibiliseringsmedel (utöver tumören) i huden, vilket leder till en patologisk reaktion under inverkan av dagsljus. Därför måste patienter efter PDT följa ljusregimen (skyddsglasögon, kläder som skyddar öppna kroppsdelar). Ljusregimens varaktighet beror på typen av fotosensibiliseringsmedel. Vid användning av en fotosensibiliseringsmedel av första generationen (hematoporfyrinderivat) kan denna period vara upp till en månad, vid användning av en fotosensibiliseringsmedel av andra generationen av ftalocyaniner - upp till sex månader, kloriner - upp till flera dagar.

Förutom i hud och slemhinnor kan sensibilisatorn ansamlas i organ med hög metabolisk aktivitet, särskilt i njurar och lever, vilket påverkar dessa organs funktionella kapacitet. Detta problem kan lösas genom att använda en lokal (intravävnads) metod för att introducera sensibilisatorn i tumörvävnaden. Det eliminerar ansamling av läkemedlet i organ med hög metabolisk aktivitet, gör det möjligt att öka koncentrationen av fotosensibilisatorn och befriar patienter från behovet av att följa ljusregimen. Med lokal administrering av fotosensibilisatorn minskas konsumtionen av läkemedlet och behandlingskostnaden.

Ansökningsmöjligheter

För närvarande används fotodynamisk cancerbehandling i stor utsträckning inom onkologisk praxis. Det finns rapporter i den vetenskapliga litteraturen om fotodynamisk cancerbehandling som använts vid Barretts sjukdom och andra precancerösa processer i mag-tarmslemhinnan. Enligt endoskopiska studier observerades inga kvarvarande förändringar i slemhinnan och underliggande vävnader hos alla patienter med epitelial dysplasi i matstrupsslemhinnan och Barretts sjukdom efter PDT. Fullständig ablation av tumören observerades hos alla patienter som fick PDT, med tumörtillväxt begränsad till magslemhinnan. Samtidigt möjliggjorde effektiv behandling av ytliga tumörer med PDT optimering av lasertekniken för palliativ behandling av obstruktiva processer i matstrupen, gallvägarna och kolorektal patologi, samt efterföljande stentinstallation hos denna patientkategori.

Den vetenskapliga litteraturen beskriver positiva resultat efter PDT med den nya fotosensibiliseringsmedlet fotoditazin. Vid lungtumörer kan fotodynamisk cancerbehandling bli den metod som valts vid bilateral bronkialträdsskada i fall där kirurgisk operation på den motsatta lungan är omöjlig. Studier genomförs om användningen av PDT vid maligna tumörer i hud, mjukvävnader, mag-tarmkanalen, metastaser av maligna tumörer i bröstkörteln etc. Uppmuntrande resultat har erhållits från intraoperativ användning av PDT för tumörer i bukhålan.

Eftersom en ökning av apoptos av transformerade celler observerades under PDT i kombination med hypertermi, hyperglykemi, bioterapi eller kemoterapi, verkar en bredare användning av sådana kombinerade metoder inom klinisk onkologi motiverad.

Fotodynamisk terapi av cancer kan vara den metod som valts vid behandling av patienter med svår samtidig patologi, funktionell inoperabilitet hos tumörer med multipla lesioner, ineffektivitet av behandling med traditionella metoder och palliativa interventioner.

Förbättring av medicinsk laserteknik genom utveckling av nya fotosensibiliseringsmedel och metoder för att transportera ljusflöden, samt optimering av metoder, kommer att förbättra resultaten av PDT av tumörer med olika lokaliseringar.