DiGeorge syndrom: symtom, diagnos, behandling

Klassiskt DiGeorge-syndrom har beskrivits hos patienter med en karakteristisk fenotyp inklusive hjärt- och ansiktsmissbildningar, endokrinopati och tymushypoplasi. Syndromet kan också vara associerat med andra utvecklingsanomalier.

Patogenesen av DiGeorge syndrom

De flesta patienter med DiGeorge syndrom-fenotypen hade en karakteristisk hemizygot kromosomavvikelse i form av en 22qll.2-deletion. Denna kromosomavvikelse är en av de vanligaste i populationen (1:4000). Ytterligare studier visade att deletioner i 22qll.2-regionen leder till olika kliniska varianter av syndromet. Immunologiska defekter varierar från fullständig tymisk aplasi med kliniska SCID-särdrag (0,1 % av alla fall av avvikelse) till i stort sett normal immunfunktion.

Förutom den vanligaste avvikelsen 22qll.2, upptäcks fenotypen av DiGeorge-syndrom hos patienter med deletion 10p13-14 (2% av alla fall), såväl som hos nyfödda med alkoholisk fetopati, maternell diabetes, isotretinoid fetopati. I detta avseende beslutades att sjukdomen i huvudgruppen av patienter skulle kallas DiGeorge-syndrom med deletion 22qll.2.

Dessutom kallas den fenotypiska manifestationen av 22qll.2-deletionen hos många patienter velocardiofacialt syndrom eller covotrunkal ansiktsanomali. Dessa syndrom inkluderar inte immunologiska defekter.

Hittills har genen som är ansvarig för de huvudsakliga defekterna vid DiGeorge syndrom inte identifierats, men flera kandidater belägna på kromosom 22 studeras. Många av de strukturer som skadas vid 22qll-deletionssyndrom är derivat av den brachiocefaliska apparaten och härrör från ganglioncellmembran. Det antas att fel på genen/generna som kodar för transkriptionsfaktorer som uttrycks på mesoderm- och endodermceller kan ligga till grund för utvecklingen av DiGeorge syndrom. I deras frånvaro migrerar cellerna i de embryonala småbladen inte korrekt under bildandet av neuralröret, tymus, hjärtat och stora kärl.

Symtom på DiGeorge syndrom

Det så kallade "kompletta" DiGeorge-syndromet med uttalade immunologiska avvikelser är extremt sällsynt. I detta avseende kommer de flesta patienter med syndromet först till specialister inom andra specialiteter, främst kardiologer.

De viktigaste kliniska manifestationerna av DiGeorge syndrom är:

• Defekter i hjärtat och stora kärl (patent ductus arteriosus, aortabågsanomalier, Fallots tetrad och dess varianter, transposition av de stora artärkärlen, högersidig aortabåge, aortakoarktation, avvikande subclaviaartärer). Defekter i stora kärl kombineras ofta med hjärtfel (aplasi eller atresi i trikuspidalklaffen, defekter i interventrikulärt och interatriellt septum).
• Hypokalcemiska anfall som en följd av bisköldkörtelhypoplasi och brist på bisköldkörtelhormon.
• Tillväxthormonbrist.
• Ansiktsskelettanomalier: Gotisk gom, ansiktsspalt, bred näsrygg, hypertelorism, fiskmun, lågt ansatta öron med underutvecklad krullning och spetsig spets.
• Oftalmologisk patologi: retinal vaskulär patologi, främre kammardysgenes, kolobom.
• Anomalier i strukturen av larynx, farynx, luftstrupe, innerörat och matstrupe (laryngomalaci, trakeomalaci, gastroesofageal reflux, dövhet, sväljningssvårigheter).
• Tandanominaliteter: sen eruption, emaljhypoplasi.
• Avvikelser i centrala nervsystemet: myelomeningocele, kortikal atrofi, cerebellär hypoplasi.
• Njurmissbildningar: hydronefros, atrofi, reflux.
• Skelettavvikelser: polydaktyli, avsaknad av naglar.
• Missbildningar i mag-tarmkanalen: analatresi, analfistlar.
• Försenad talutveckling.
• Försenad motorisk utveckling.
• Psykiatrisk patologi: hyperaktivitetssyndrom, schizofreni.
• Immunologiska störningar.

Som nämnts ovan varierar graden av immunologiska störningar kraftigt. Vissa patienter kännetecknas av en klinisk bild av kombinerad immunbrist, med svåra virusinfektioner (disseminerad CMV, adenovirus, rotavirusinfektioner), lunginflammation. De flesta patienter kännetecknas inte av livshotande opportunistiska infektioner, men de upplever återkommande öroninflammation och bihåleinflammation, delvis på grund av avvikelser i ansiktsskelettets struktur.

Vid allvarlig T-cellsbrist upplever patienter med DiGeorge syndrom ofta autoimmuna sjukdomar (cytopeni, autoimmun tyreoidit) och en ökad risk att utveckla cancer.

Karakteristiska immunologiska manifestationer av den fullständiga formen av syndromet är en signifikant minskning av antalet cirkulerande CD3+, CD4+, CD8+ celler och en kraftig minskning av deras proliferativa aktivitet inducerad av mitogener och antigener. Antalet B- och NK-celler är normalt. Som regel är svaret på polysackaridantigener nedsatt. Serumimmunglobulinkoncentrationerna ligger inom normala gränser i de flesta fall, men hos vissa patienter detekteras olika störningar, från selektiv IgA-brist till agammaglobulinemi.

Behandling av DiGeorge syndrom

I sina kliniska manifestationer och patienternas förväntade livslängd är den kompletta formen av DiGeorge syndrom jämförbar med SCID. Det finns isolerade beskrivningar av benmärgstransplantationer hos patienter med komplett DiGeorge syndrom i litteraturen, men med tanke på syndromets utvecklingsmekanism, där mognaden av T-celler försämras på grund av avsaknaden av tymusepitel, är transplantation för sådana patienter inte alltid effektiv. Transplantation av tymusepitelvävnad är motiverad för patienter med den kompletta formen av syndromet. Efter transplantation av tymusepitelvävnad noterades återställning av antalet och den funktionella aktiviteten hos T-celler.

Patienter med partiella immunsjukdomar behöver ofta profylaktisk antimikrobiell och antiviral behandling.

Vid minskade serumkoncentrationer av immunglobulin utförs ersättningsbehandling med intravenöst immunglobulin. Kirurgisk behandling utförs för att korrigera utvecklingsdefekter.

Prognos

Prognosen och livskvaliteten för patienter med DiGeorge syndrom beror ofta på svårighetsgraden och graden av korrigering av kardiologiska och endokrinologiska, snarare än immunologiska, defekter.