Bipolär affektiv sjukdom - Behandling

Behandling av bipolär sjukdom utförs huvudsakligen med humörstabiliserande medel, såsom litium, karbamazepin eller valproinsyra.

Men ibland tar de till relativt nya läkemedel: olanzapin, risperidon, lamotrigin, gabapentin, kalciumantagonister. Flera perioder urskiljs i behandlingen: perioden med "akut" stabilisering, vilket innebär att man stoppar den maniska episoden, ibland med hjälp av flera läkemedel; stabiliseringsperioden och perioden med långsiktig förebyggande behandling för att förhindra nya episoder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Litiumpreparat

Litium har en lång historia av medicinsk användning och har prövats med varierande grad av framgång för en mängd olika tillstånd. I början av 1900-talet ingick litium ofta i populära receptfria universalmedel. Litiumhaltiga preparat rekommenderades för tillstånd som sträckte sig från vanlig sjukdomskänsla till alla typer av "nervsystemsdysfunktioner". Litium användes också för att behandla gikt, och på 1940-talet användes det till och med som saltersättning. År 1949 använde Cade framgångsrikt litium för att behandla ett tillstånd han kallade "psykotisk agitation". Denna upptäckt kunde ha revolutionerat behandlingen av bipolär sjukdom, som vid den tiden praktiskt taget inte hade någon behandling. Det var dock inte förrän 1970 som FDA godkände litium för användning vid behandling av akut mani. Många dubbelblinda, placebokontrollerade studier har visat att litium är effektivt hos 70–80 % av patienterna med akut mani. I senare studier har dock litium visat sig vara mindre effektivt, vilket kan förklaras av en högre andel patienter som är resistenta mot behandling eller har blandmani, där litiummonoterapi är mindre framgångsrik. Trots detta är litium fortfarande det mest studerade läkemedlet i gruppen av normotymiska medel.

Litium används vid bipolär affektiv sjukdom och som förebyggande åtgärd. Som placebokontrollerade studier visat minskade antalet och intensiteten av affektiva episoder hos cirka 70 % av patienterna vid långtidsbehandling med litiumpreparat. Cirka 50 % av patienterna som abrupt slutar ta litium i förebyggande syfte upplever ett återfall inom 5 månader. Vid en mer gradvis utsättning av litium minskar återfallsfrekvensen från 94 % (under en 5-årsperiod) till 53 %.

Vissa individuella patientegenskaper gör det möjligt att förutsäga effekten av litium. Till exempel, vid klassisk ("ren") mani är litiums effektivitet betydligt högre än vid blandad eller dysforisk mani. Å andra sidan är litium mindre effektivt vid korta (snabba) cykler. Litiumpreparat orsakar förbättring hos 60 % av patienter med bipolär affektiv sjukdom som inte har korta cykler, och endast hos 18–25 % av patienter med sådana cykler. Samtidigt missbruk av psykotropa substanser förutsäger låg effektivitet av litium, men om läkemedlen har varit misslyckade tidigare betyder det inte att ett nytt försök att använda dem kommer att vara ineffektivt.

Även om litium har ett av de lägsta terapeutiska indexen bland andra psykotropa läkemedel, används det framgångsrikt av många patienter med bipolär sjukdom. Den terapeutiska koncentrationen av litium i plasma är vanligtvis 0,6-1,2 mEq/L, även om yngre patienter ibland behöver högre koncentrationer och äldre patienter lägre. De vanligaste biverkningarna av litium inkluderar törst, polyuri, minnesförlust, tremor, viktökning, dåsighet, trötthet och diarré. Följande biverkningar är oftast orsaken till att läkemedlet avbryts (i fallande frekvensordning): minnesförlust, viktökning, tremor och förlust av koordination, polyuri, dåsighet och trötthet. Tremor orsakad av litium kan förvärras av koffein, vilket bör uppmärksammas av patienten. Tremor lindras vanligtvis väl av betablockerare. Litium kan orsaka gastrointestinala biverkningar (såsom illamående eller lös avföring) och kan förvärra psoriasis eller akne. Dessutom orsakar litium ofta benign granulocytos. Sköldkörtelfunktionen kan försämras under litiumbehandling, med kliniskt tydlig hypotyreos som utvecklas i 5% av fallen och förhöjda TSH-nivåer i 30%. Ökade nivåer av antityreoida autoantikroppar observeras hos 15–30 % av patienterna. Hyperparatyreoidism kan också utvecklas under litiumbehandling, men mycket mer sällan än hypotyreoidism.

Litium minskar vattenreabsorptionen i de distala tubuli och samlingskanalerna, vilket leder till försämrad njurfunktion och utveckling av polyuri. Detta orsakar i sin tur polydipsi och (om patienter dricker sockerhaltiga kolsyrade drycker eller juicer) viktökning. Det finns dock inga övertygande bevis för att litium i terapeutiska doser orsakar irreversibel njurfunktionsnedsättning.

Litiums effekt på hjärtat resulterar i tillplattad och inversion av T-vågen, bradykardi och förlängning av sinusknutans repolarisationsperiode. Eftersom det för närvarande finns andra normotymiska medel som orsakar färre biverkningar från hjärt-kärlsystemet, bör patienter med sinusbradykardi eller svaghet i sinusknutan avstå från att använda litiumpreparat eller använda dem med extrem försiktighet.

Förutom vanliga litiumpreparat (t.ex. escalite, litonat, litotabs) tillverkas för närvarande doseringsformer med kontrollerad frisättning (t.ex. escalite CR) eller långsam frisättning (litobid). Dessa preparat innehåller litiumkarbonat. Litiumcitrat produceras dock även i form av en sirap (cibalite S). I detta fall innehåller 300 mg litiumkarbonat eller 5 ml litiumcitrat 8 mEq litium. Litium absorberas fullständigt vid oralt intag, dess maximala koncentration i plasma uppnås efter 1-1,5 timmar (vid användning av standardpreparatet) eller efter 4-4,5 timmar (vid användning av former med kontrollerad frisättning och långsam frisättning). Litium utsöndras huvudsakligen via njurarna. Halveringstiden är 18-24 timmar.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel kan öka plasmakoncentrationerna av litium, med undantag för aspirin och sulindak. Diuretika och ACE-hämmare kan också öka serumkoncentrationerna av litium genom att öka renal natriumutsöndring och därigenom minska litiumutsöndringen.

Användning av litiumpreparat vid akut mani

Litium används fortfarande i stor utsträckning för att behandla mani, men eftersom det tar 5 till 10 dagar innan effekten blir effektiv behövs ofta ytterligare behandling. EKG, njurfunktionstester och sköldkörtelfunktionstester är nödvändiga innan litium förskrivs. Kvinnor med normal reproduktiv funktion bör också genomgå ett graviditetstest, eftersom litium är teratogent. Litiumbehandling initieras vanligtvis med en dos på 600 till 1 200 mg/dag, uppdelat i flera doser. Terapeutiska plasmanivåer av litium (0,8 till 1,2 mEq/L) uppnås hos de flesta patienter vid en dos på 1 200 till 1 800 mg/dag. Litiumnivåerna mäts var 4:e till 5:e dag under titrering. Olika metoder har utvecklats för att bestämma den dos litium som behövs för att uppnå terapeutiska serumnivåer. Enligt en av dem mäts serumlitiumkoncentrationen 24 timmar efter behandlingsstart, enligt en annan - efter 12, 24 och 36 timmar. Enligt den tredje är det nödvändigt att ta två blodprover, ett urinprov 4 timmar efter behandlingsstart och uppskatta kreatininclearance. Trots de många olika metoderna väljer många kliniker fortfarande dosen empiriskt, med hänsyn till de terapeutiska effekterna och biverkningarna. Läkemedlets koncentration i serum uppskattas vanligtvis 12 timmar efter den sista dosen. Om patientens tillstånd förblir stabilt mot bakgrund av långvarig litiumbehandling, kontrolleras litiumkoncentrationen, liksom njurarnas och sköldkörtelns funktioner, vanligtvis en gång var 6-12:e månad. 1 tablett escalit, litonat, litotabs och litobid innehåller 300 mg av läkemedlet, en tablett escalit CR - 450 mg; 5 ml av det flytande läkemedlet cibalit-S motsvarar 300 mg litiumkarbonat.

Litiums toxiska effekt kan uppstå vid koncentrationer som vanligtvis anses vara terapeutiska, särskilt hos äldre patienter. De första tecknen på förgiftning är ataxi, svepande tremor och dysartri. Ökade litiumkoncentrationer kan orsaka allvarligare konsekvenser: förändringar i eller medvetandeminskning, inklusive koma, fascikulation, myoklonus; dödsfall är också möjliga. Riskfaktorer för förgiftning som bidrar till en ökning av litiumkoncentrationen i serum inkluderar intag av en hög dos, minskad clearance (vid njurskada, interaktion med andra läkemedel, saltfattig kost) och en minskning av distributionsvolymen (dehydrering). Faktorer som ökar kroppens känslighet för litiums toxiska effekt inkluderar hög ålder, somatiska eller neurologiska sjukdomar. Vid milda toxiska effekter består behandlingen av att avbryta läkemedlet och säkerställa tillräcklig hydrering. I mer allvarliga fall används forcerad diures för att avlägsna litium, och i livshotande fall hemodialys. Vid misstanke om litiumöverdos bör plasmanivån bestämmas minst två gånger med minst 4 timmars intervall, och den andra mätningen bör vara lägre än den första. Vid användning av antikolinerga läkemedel kan dock litiumabsorptionen saktas ner på grund av hämning av gastrointestinal motilitet, så att koncentrationen når sin topp med viss fördröjning.

Tidigare trodde man att litiumintag under graviditeten kraftigt ökade risken för att utveckla Ebsteins anomali hos fostret. Nyligen genomförda studier har dock visat att denna risk är lägre än man tidigare trott. Innan man förskriver något psykotropiskt läkemedel under graviditet bör de möjliga fördelarna och riskerna noggrant vägas. Det bör noteras att litium under graviditet verkar vara säkrare för fostret än karbamazepin eller valproinsyra. Dosen litium ökas vanligtvis under graviditeten på grund av den ökade distributionsvolymen. Eftersom förlossningen åtföljs av betydande fluktuationer i vätskevolymer är lämpliga dosjusteringar nödvändiga. Många läkare förskriver profylaktisk litiumbehandling till gravida patienter med bipolär sjukdom strax före den planerade förlossningen, eftersom risken för återfall är hög efter förlossningen.

Valproinsyra

Ett antal antiepileptiska läkemedel har visat sig effektiva vid behandling av bipolär sjukdom, inklusive valproinsyra (Depakote), karbamazepin (Tegretol), lamotrigin (Lamictal), gabapentin (Neurontin) och klonazepam. Valproinsyra är för närvarande godkänd av FDA för användning vid behandling av akut mani vid bipolär sjukdom. Innan Meunier upptäckte dess antiepileptiska egenskaper användes valproinsyra som lösningsmedel för läkemedel. Tre år senare, 1966, rapporterade Lambert först dess effektivitet vid bipolär sjukdom. Det vanligaste läkemedlet i USA för behandling av bipolär sjukdom är divalproexnatrium (Depakote), som innehåller natriumvalproat och valproinsyra i förhållandet 1:1. Läkemedlet är inneslutet i en enterisk drapering. Valproinsyra finns också i ren form (depakine), men detta läkemedel orsakar oftare biverkningar från mag-tarmkanalen än divalproexnatrium.

Valproinsyra absorberas nästan fullständigt efter oral administrering. Maximal koncentration uppnås 1-4 timmar efter intag av valproinsyra och cirka 3-4 timmar efter intag av divalproexnatrium. Vid användning av divalproexnatriumkapslar med små partiklar inneslutna i ett skal ("strössel") når koncentrationen sin topp cirka 1,5 timmar senare. Födointag fördröjer också absorptionen av valproinsyra. Vid en serumkoncentration på 40 μg/ml är 90 % av valproinsyran bunden till plasmaproteiner, medan vid en koncentration på 130 μg/ml endast 82 % av substansen är bunden till plasmaproteiner. Bindningen av valproinsyra till proteiner är minskad hos personer med kronisk leversjukdom, njursjukdom och hos äldre. Vissa läkemedel (t.ex. aspirin) kan tränga undan valproinsyra från proteinbindning. Eftersom läkemedlet huvudsakligen metaboliseras i levern är elimineringen av valproinsyra begränsad vid leverskador, vilket kräver en dosreduktion. Halveringstiden för valproinsyra varierar från 6 till 16 timmar. Den terapeutiska effekten av valproinsyra har associerats med olika mekanismer, inklusive ökad GABAerg transmission, förändringar i jonströmmen i natrium- eller kaliumkanaler i neuronala membran, minskad dopamincirkulation och minskad jonström genom kanaler associerade med glutamat-NMDA-receptorer.

Kontrollerade studier har visat att valproinsyra är överlägset placebo och inte sämre än litium vid akut mani. En 3-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad studie visade effekten av valproinsyra hos patienter med akut mani som antingen inte svarade på litium eller tolererade det dåligt. Liknande resultat erhölls i en annan dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde effekten av valproinsyra och litium. I denna studie ordinerades inlagda patienter med manisk störning (enligt Research Diagnostic Criteria) placebo, valproinsyra (initial dos 250 mg, sedan ökades den till 2500 mg/dag) eller litiumkarbonat. På dag 7, 14 och 21 av studien var den genomsnittliga dosen av valproinsyra 1116, 1683 respektive 2006 mg/dag, och litiumdosen var 1312, 1869 och 1984 mg/dag. Resultaten visade att valproinsyra var överlägsen placebo och likvärdig med litium vad gäller effekt.

För att uppnå en snabbare effekt vid akut mani kan behandlingen påbörjas med en laddningsdos (mättnadsdos) på 20 mg/kg. En liten öppen studie noterade att denna teknik ledde till signifikant förbättring hos 53 % av patienterna med god tolerans. Med denna teknik inträder effekten lika snabbt som med haloperidol. Det snabba svaret gör det möjligt att använda samma läkemedel för både akut behandling och profylax.

Prospektiva placebokontrollerade studier av valproinsyras effekt vid profylaktisk behandling av bipolär sjukdom har ännu inte genomförts. Resultat från öppna studier indikerar att valproat är effektivt vid långtidsbehandling och minskar antalet och intensiteten av affektiva episoder. I en prospektiv öppen studie som inkluderade 101 patienter med bipolär sjukdom typ I eller II som hade korta cykler, var valproinsyra effektivt i 87 % av fallen, både vid behandling av akuta maniska och blandade tillstånd och vid profylaktisk terapi. Liksom många andra normotymiska medel är valproinsyra mer effektivt för att förebygga maniska och blandade episoder än depressiva episoder. Enligt resultaten från fyra öppna studier upplevde endast 58 av 195 (30 %) patienter med en depressiv episod signifikant förbättring under behandling med valproinsyra.

Valproinsyra har fördelar jämfört med litium vid behandling av patienter med korta cykler, blandad eller dysforisk mani och sekundär mani. Det är fortfarande oklart om det finns en skillnad i effekt mellan valproinsyra och litium vid behandling av patienter med "ren" mani och de med långa cykler.

Valproinsyra tolereras generellt väl. De vanligaste biverkningarna är gastrointestinala besvär, en liten ökning av levertransaminasnivåer och neurologiska störningar såsom tremor eller sedering. Mag-tarmbesvär kan inkludera illamående, kräkningar, dyspepsi, anorexi och diarré. Dessa biverkningar är vanligtvis mer uttalade i början av behandlingen och minskar med tiden. Gastrointestinala biverkningar kan minskas genom att använda speciella divalproexnatriumkapslar, samt genom att förskriva kortvariga histamin H2-receptorblockerare eller cisaprid (propulsid). De flesta läkare vidtar inga andra åtgärder när transaminasnivåerna ökar 2-3 gånger över det normala, förutom att minska dosen, och endast om det är kliniskt motiverat. Övergående trombocytopeni, vilket kan resultera i ökad blödningstid och utveckling av petekier och blåmärken, observeras ibland med valproinsyra. Patienter kan också uppleva ökad aptit och viktökning. Leversvikt har också rapporterats med valproinsyra, men denna komplikation ses främst hos barn under 2 år med epilepsi. Användning av valproinsyra under graviditetens första trimester orsakar neuralrörsdefekter i 1–1,5 % av fallen. Medfödda hjärtfel har också rapporterats hos barn vars mödrar tog valproinsyra under graviditeten. De flesta av dessa rapporter har dock huvudsakligen erhållits från studier av kvinnor med epilepsi, och denna grupp har en högre incidens av medfödda defekter än den allmänna befolkningen.

Interaktion mellan valproinsyra och läkemedel som binder intensivt till plasmaproteiner är möjlig. Dessutom kan valproinsyra interagera med läkemedel som påverkar blodkoagulering. Till skillnad från många andra antikonvulsiva medel är valproat inte en inducerare av levermikrosomala enzymer, även om det kan hämma metabolismen av andra läkemedel.

Valproinsyra finns i olika former och doseringar. En kapsel divalproexnatrium, bestående av små partiklar i ett skal (depakote-strö), innehåller 125 mg av den aktiva substansen, kapslar divalproexnatrium med fördröjd frisättning (depakote) - 125, 250 och 500 mg. Valproinsyra (depakine) finns i kapslar om 250 mg eller som lösning (250 mg / 5 ml).

Innan valproinsyra förskrivs bör en undersökning utföras, inklusive leverfunktionstester och fullständig blodstatus (inklusive trombocytantal). Kvinnor med intakt reproduktionsfunktion bör genomgå ett graviditetstest, eftersom valproat har en teratogen effekt. Behandlingen börjar vanligtvis med en dos på 500-1000 mg/dag, som är uppdelad i flera doser, men ibland förskrivs en laddningsdos (mättnadsdos) på 20 mg/kg. Under dostitreringen bör läkemedlets serumkoncentration mätas regelbundet (till exempel med 12-timmarsintervall). Den lägsta terapeutiska koncentrationen i plasma är vanligtvis cirka 50 mcg/ml, det terapeutiska intervallet är från 50 till 120 mcg/ml. Vid behandling med valproinsyra rekommenderas att ta multivitaminer med zink och selen för att förhindra håravfall, vilket kan orsakas av läkemedlet. I början av behandlingen är det nödvändigt att regelbundet (en gång var 1-2 vecka) utföra ett kliniskt blodprov (inklusive trombocytantal), samt levertester. Under långtidsbehandling, efter att patientens tillstånd har stabiliserats, kan dessa indikatorer bedömas med cirka 6 månaders mellanrum. Under behandlingen är en tillfällig ökning av transaminasnivåerna möjlig, men den är vanligtvis inte kliniskt signifikant. När läkemedlet sätts ut återgår indikatorerna till det normala. Transaminasnivåerna bör dock kontrolleras regelbundet tills indikatorerna stabiliseras. Detsamma gäller hematologiska indikatorer. Patienten bör varnas för att omedelbart informera läkaren om förekomst av blödning.

Karbamazepin

Karbamazepin (Tegretol, Finlepsin) har använts i Europa sedan 1960-talet för att behandla epilepsi och paroxysmala smärtsyndrom, främst trigeminusneuralgi. Dess effektivitet vid BPAR rapporterades först 1971. År 1974 godkändes karbamazepin i USA för behandling av epilepsi, och senare för behandling av trigeminusneuralgi. Hittills har användningen av karbamazepin för behandling av bipolär sjukdom inte fått FDA-godkännande, även om detta läkemedel ofta används för detta ändamål.

Kemiskt sett tillhör karbamazepin iminostilbenfamiljen och är strukturellt likt tricykliska antidepressiva medel. Många studier har bevisat dess effekt vid generaliserade konvulsiva och psykomotoriska epileptiska anfall. Karbamazepins antikonvulsiva egenskaper är tydligen förknippade med dess förmåga att minska det polysynaptiska svaret och blockera posttetanisk potentiering. Karbamazepins verkningsmekanism vid BPAR är fortfarande oklar, även om försök har gjorts att förklara läkemedlets antimaniska effekt genom dess effekt på natriumkanaler, funktionen hos system associerade med acetylkolin, adenosin, aspartat, dopamin, GABA, glutamat, noradrenalin, serotonin och substans P. Karbamazepin verkar också på "second messenger"-systemet, vilket minskar aktiviteten hos adenylatcyklas och guanylatcyklas, såväl som fosfoinositolsystemet.

Absorptionen av karbamazepin efter oral administrering varierar mycket, med en genomsnittlig biotillgänglighet på 75–85 %. När läkemedlet tas i suspensionsform når dess plasmakoncentration en topp efter 1,5 timmar, standardtabletter – efter 4–5 timmar, och vid långsam frisättning – från 3 till 12 timmar.

Cirka 75 % av det absorberade läkemedlet binder till plasmaproteiner. Koncentrationen av karbamazepin i cerebrospinalvätskan är ungefär lika med koncentrationen av det fria läkemedlet i plasma. Karbamazepin metaboliseras huvudsakligen i levern av cytokrom P450-systemet. Den primära metaboliten, 10,11-epoxid, bildas med deltagande av CYP3A4-isoenzymet. Den har ungefär samma aktivitet som det primära läkemedlet, och dess koncentration är cirka 50 % av karbamazepinkoncentrationen. Vid samtidig administrering av valproinsyra och karbamazepin ackumuleras 10,11-epoxid. Liksom många antikonvulsiva medel är karbamazepin en inducerare av levermikrosomala enzymer. Induktion av CYP3A4-isoenzymet kan leda till ett antal kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner. Eftersom karbamazepin accelererar sin egen metabolism minskar halveringstiden efter 3–5 veckors behandling från 25–65 timmar till 12–17 timmar. Detta gör det nödvändigt att gradvis öka dosen för att bibehålla den terapeutiska koncentrationen av läkemedlet i blodet som uppnåddes i början av behandlingen. Intensiteten av karbamazepinmetabolismen återgår snabbt till det normala om läkemedlet sätts ut. Efter en 7-dagars läkemedels"semester" minskar autoinduktionen med mer än 65%. Om patienten därför självständigt slutat ta läkemedlet, bör hen vid återupptagande av behandlingen ordineras en lägre dos än den hen tog innan läkemedlet avbröts. Och sedan är en gradvis ökning av dosen nödvändig allt eftersom autoinduktion utvecklas.

Effekten av karbamazepin vid bipolär sjukdom har bevisats i ett antal studier utförda på små patientgrupper, där den jämfördes med effekten av placebo, litiumpreparat och neuroleptika. Enligt dessa studier var karbamazepin i monoterapi effektiv vid akut mani i 50 % av fallen, medan litium var effektivt i 56 % av fallen och neuroleptika i 61 % av fallen. Skillnaderna i läkemedlens effekt var dock inte statistiskt signifikanta. Effekten av karbamazepin manifesterar sig lika snabbt som ett neuroleptikum, men något snabbare än litium. Liksom andra normotymiska läkemedel är karbamazepin mindre effektivt vid depression, med förbättring observerad hos endast 30–35 % av patienterna. Karbamazepin är särskilt effektivt vid behandling av BPAR med korta cykler. Förekomsten av korta cykler, blandad eller dysforisk mani gör att man kan förutsäga ett gott svar på karbamazepin. Misslyckande med att förbättra med ett annat antikonvulsivt medel betyder inte att karbamazepin också kommer att vara ineffektivt.

De vanligaste biverkningarna av karbamazepin på grund av dess effekt på centrala nervsystemet inkluderar yrsel, dåsighet, koordinationsstörningar, förvirring, huvudvärk och trötthet. Med en gradvis ökning av dosen minskar sannolikheten för dem till ett minimum. Den toxiska effekten av karbamazepin kan manifestera sig som ataxi, yrsel, dubbelseende och dåsighet. Vid höga serumkoncentrationer av karbamazepin kan nystagmus, oftalmoplegi, cerebellära symtom, nedsatt medvetande, kramper och andningssvikt förekomma. Illamående, kräkningar och mag-tarmbesvär, om de uppstår, är oftare i början av behandlingen. Hos vissa patienter minskar antalet leukocyter, men det sjunker vanligtvis inte under 4 000. Och trombocytopeni observeras ibland. Allvarlig hämning av hematopoesen är idiosynkratisk till sin natur och förekommer hos 1 av 10 000–125 000 patienter. Karbamazepin kan orsaka utslag – i denna situation avbryter många läkare läkemedlet. Hyponatremi uppstår ibland under behandling med karbamazepin, vilket är förknippat med dess antidiuretiska effekt. Incidensen av hyponatremi varierar från 6 till 31 %, med en högre risk för dess utveckling hos äldre.

Karbamazepin har en teratogen effekt och ökar risken för neuralrörsdefekter, nagelplattans hypoplasi, ansiktsskalledefekter och utvecklingsförsening vid användning under graviditetens första trimester.

Karbamazepin interagerar med ett antal andra läkemedel på grund av dess förmåga att inducera cytokrom P450 (CYP3F4). Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt det faktum att karbamazepin kan minska effekten av p-piller.

Innan karbamazepin förskrivs bör patienten undersökas, inklusive ett kliniskt blodprov (med bestämning av trombocytantal) och en bedömning av leverfunktionen. Hos kvinnor med intakt reproduktiv funktion är ett graviditetstest nödvändigt. Behandlingen påbörjas vanligtvis med en dos på 200-400 mg/dag, administrerad i 2-3 doser. Ibland påbörjas dock behandlingen med en laddningsdos (mättnadsdos) på 20 mg/kg. Under titreringsperioden bör serumkoncentrationen av läkemedlet mätas var 12:e timme. Den terapeutiska plasmakoncentrationen är vanligtvis från 4 till 12 μg/ml (dessa värden är dock resultatet av extrapolering av data erhållna från patienter med epilepsi). Den terapeutiska dosen av karbamazepin varierar vanligtvis från 1000 till 2000 mg/dag. Eftersom det inte finns någon tydlig överensstämmelse mellan behandlingssvaret och läkemedlets koncentration i serum, bör dosen väljas baserat på den erhållna effekten och inte på den avsedda serumkoncentrationen av läkemedlet. På grund av autoinduktion av metabolismen kan en ökning av dosen (ibland fördubbling) krävas efter 3–5 veckor. Karbamazepin finns som tuggtabletter på 100 mg, standardtabletter på 200 mg och depottabletter på 100, 200 och 400 mg, samt som en suspension med en koncentration på 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Andra läkemedel för behandling av bipolär sjukdom

Klozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) och olanzapin (Zyprexa) är atypiska antipsykotika som har visat sig vara effektiva vid akut mani. Behovet av veckovis räkning av vita blodkroppar (på grund av risken för agranulocytos) och potentiella biverkningar begränsar dock användningen av klozapin, och det är reserverat för behandlingsresistenta fall av borderline personlighetsstörning. Till skillnad från klozapin kräver olanzapin inte veckovis blodräkning och har en mer gynnsam biverkningsprofil. Olanzapin som monoterapi utvärderas för närvarande i placebokontrollerade studier för akut mani. Den terapeutiska dosen av olanzapin för akut mani är vanligtvis 10–20 mg, hela dosen kan tas som en engångsdos vid sänggåendet.

Lamotrigin (Lamictal) och gabapentin (Neurontin) är två antikonvulsiva medel av den nya generationen som kan vara effektiva vid behandling av mani, även om kontrollerade studier ännu inte har genomförts. Behandling med dessa läkemedel kräver inte övervakning av deras serumkoncentrationer. Gabapentin har använts för att behandla epilepsi sedan 1993. Även om det strukturellt liknar γ-aminosmörsyra är dess verkningsmekanism inte helt klarlagd. Gabapentin har en ungefärlig biotillgänglighet på 60 %, även om den minskar vid högre doser. Endast en liten del av läkemedlet binder till plasmaproteiner (< 3 %). Halveringstiden är 5–7 timmar. Gabapentin utsöndras oförändrat i urinen. De vanligaste biverkningarna av gabapentin inkluderar dåsighet, yrsel, ostadighet, nystagmus, tremor och dubbelseende. Den initiala dosen gabapentin är 300 mg/dag, sedan ökas den med 300 mg var 3–5:e dag. Den terapeutiska dosen för behandling av BPAR är vanligtvis 900–3200 mg/dag. Gabapentin verkar inte interagera med valproinsyra eller karbamazepin.

Ulamotrigin, som har använts för att behandla epilepsi sedan 1994, har också visat sig ha normotymisk aktivitet. Liksom gabapentin har lamotrigin ett gynnsamt spektrum av biverkningar, men för närvarande finns det otillräckliga data om dess effekt vid bipolär sjukdom. Lamotrigin verkar genom att hämma spänningsberoende natriumkanaler. Dessutom är det en svag antagonist till 5-HT3-receptorer. Biotillgängligheten för lamotrigin är 98 % och är inte beroende av födointag. Serumkoncentrationerna når maximalt 1,4–4,8 timmar efter oral administrering. De vanligaste biverkningarna av lamotrigin är yrsel, huvudvärk, dubbelseende, ostadighet och illamående. Kräkningar, ackommodationsstörningar, dåsighet och utslag är också möjliga. Utslag kräver särskild uppmärksamhet, eftersom det kan vara ett tecken på utveckling av Stevens-Johnsons syndrom och, mindre vanligt, toxisk epidermal nekrolys, vilket kan vara dödligt.

Lamotrigin kan interagera med valproinsyra och karbamazepin. Vid mototerapi är initialdosen lamotrigin 25–50 mg/dag, därefter ökas den med 25–50 mg var 1–2 vecka. Den terapeutiska dosen, som bestäms av den kliniska effekten, varierar från 100 till 400 mg/dag. Doser som överstiger 50 mg/dag förskrivs i flera doser. I kombination med valproinsyra bör initialdosen lamotrigin vara lägre – 12,5 mg/dag – och sedan ökas den gradvis. Eftersom valproinsyra saktar ner metabolismen av lamotrigin, orsakar en snabb ökning av lamotrigindosen oftare utslag. Men vid samtidig användning av karbamazepin, som accelererar metabolismen av lamotrigin, bör dosen av det senare tvärtom ökas snabbare.

Kalciumantagonister används också vid behandling av bipolär sjukdom, även om deras roll inte är helt klarlagd. Störst erfarenhet har vunnits med verapamil. Nimodipin kan vara användbart hos patienter med ultrakorta cykler.

Klonazepam (Antelepsin) är en högpotent bensodiazepin som används vid akut mani både som monoterapi och som adjuvans (i början av behandlingen). I kontrollerade studier var klonazepam mer effektivt än placebo och litium, jämförbart med haloperidol, men sämre än lorazepam. Det totala antalet patienter som inkluderades i dessa studier var dock extremt litet. Med en bred arsenal av normotymiska medel använder läkare idag oftare bensodiazepiner för att förstärka effekten av andra antimaniska läkemedel än som monoterapi.

Depression vid bipolär sjukdom

Behandling av depression vid bipolär affektiv sjukdom har inte studerats lika bra som behandling av mani, trots att depressiva och blandade episoder ofta leder till betydande missanpassning hos patienten. Dessutom är effektiviteten av behandling av depression vid bipolär affektiv sjukdom ganska svår att bedöma på grund av frekventa spontana remissioner, frekvent övergång till mani och samtidig administrering av flera läkemedel, vilket för närvarande är regel snarare än undantag. Metoden för att behandla depression hos en patient med borderline personlighetsstörning beror på dess svårighetsgrad och den behandling som erhållits när den depressiva fasen utvecklas. Först och främst är det nödvändigt att återuppta behandlingen av det normotymiska läkemedlet eller öka dosen upp till den övre gränsen för det terapeutiska intervallet (om det tolereras väl).

Om en depressiv episod utvecklas under litiumbehandling är det nödvändigt att mäta plasmanivån av läkemedel och undersöka sköldkörtelfunktionen för att utesluta hypotyreos, vilket kan orsakas av litium. Att förskriva litium som antidepressivt läkemedel för bipolär affektiv sjukdom är framgångsrikt i cirka 30 % av fallen – valproinsyra och karbamazepin orsakar förbättring hos ungefär samma andel patienter. Antidepressiva medel är också effektiva i den depressiva fasen av bipolär affektiv sjukdom (BPAR). I dubbelblinda placebokontrollerade studier orsakade antidepressiva medel förbättring hos 48–86 % av patienterna. Imipramin, desipramin, moklobemid, bupropion, tranylcypromin och fluoxetin minskade effektivt manifestationerna av depression hos patienter med BPAR.

Användning av antidepressiva medel vid bipolär sjukdom har dock visat sig begränsa möjligheten att framkalla mani. En retrospektiv granskning av resultat från kliniska prövningar visade att övergången från den depressiva till den maniska fasen inträffade hos 3,7 % av patienterna som tog sertralin eller paroxetin, 4,2 % av patienterna som tog placebo och 11,2 % av patienterna som tog trichomonas-kolesterolläkemedel. I registreringsstudier av SSRI-preparat vid behandling av egentlig depression, tvångssyndrom och panikångest observerades induktion av mani i 1 % av fallen.

Hos vissa patienter förkortar antidepressiva medel cyklerna vid bipolär sjukdom. Wihr (1988) utvärderade effekten av antidepressiva medel hos 51 patienter med korta cykler och 19 patienter med långa cykler, varav den stora majoriteten var kvinnor. Hos 73 % av patienterna med korta cykler inträffade den första episoden av hypomani eller mani under antidepressiv behandling, medan ett sådant samband endast observerades i 26 % av fallen hos patienter med långa cykler. Hos ungefär hälften (51 %) av patienterna med korta cykler accelererar cyklerna under antidepressiv behandling och saktar ner efter att de avslutats. Trichomonas-preparat (TCA) framkallar oftare en övergång till mani och är mindre effektiva än SSRI-preparat eller MAO-hämmare. En nyligen genomförd kontrollerad dubbelblind studie visade effektiviteten av paroxetin, förskrivet mot bakgrund av suboptimala litiumnivåer, vid depression hos patienter med borderline personlighetsstörning. Samtidigt ledde inte tillsatsen av parkosetin till en ökning av den antidepressiva effekten hos patienter med optimala plasmalitiumnivåer.

Användning av antidepressiva medel för behandling av depression vid bipolär affektiv sjukdom är således förknippad med risken att utveckla mani eller hypomani, samt en möjlig acceleration av cykelbytet. I detta avseende är det först och främst, när depression utvecklas, vid bipolär affektiv sjukdom, nödvändigt att optimera behandlingen med normotymiska medel, och även att utvärdera sköldkörtelfunktionen. Om dessa åtgärder inte lyckas kan antidepressiva medel eller ECT användas. SSRI och bupropion är mindre benägna att orsaka mani eller hypomani än MAO-hämmare och TCA. Att föra speciella diagram som visar cykeldynamiken och effektiviteten av behandlingsåtgärderna möjliggör en mer effektiv behandling av denna sjukdom, som följer de flesta patienter under resten av deras liv.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmer för behandling av akut mani

Effektiviteten av behandlingen av akut mani beror på korrekt diagnos av bipolär affektiv sjukdom (vilket är särskilt svårt vid stadium III-mani), cyklernas dynamik (korta eller långa cykler) och typen av mani (klassisk eller blandad). Rätt val av behandling kräver att man tar hänsyn till alla dessa faktorer.

Framgångsrik behandling förbättrar livskvaliteten avsevärt för en patient med egentlig depression eller bipolär sjukdom. Detta kapitel har fokuserat på läkemedelsbehandlingar för dessa tillstånd, men för de flesta patienter är en kombination av läkemedelsbehandling och psykoterapi optimal. Till exempel kan psykoterapi syfta till att normalisera patientens relationer med andra och skapa en stämning för strikt efterlevnad av läkarens ordinationer.

Även om läkare för närvarande har ett stort antal effektiva medel för behandling av affektiva störningar, har den psykofarmakologiska behandlingsmetoden dök upp i deras arsenal relativt nyligen. I tusentals år har sympati för patienten, kommunikation med honom och vård varit de viktigaste verktygen i läkarens händer. Och idag, trots att läkemedelsbehandling kan rädda livet på en patient med en affektiv störning, är det bara en del av det övergripande behandlingssystemet.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]