Användning av melatonin i onkologisk praxis

Melatonin, ett hormon i tallkottkörteln, har kraftfulla antioxidanta, immunmodulerande och avgiftande effekter. Forskning under de senaste decennierna har visat att melatonin har ett flertal onkostatatiska egenskaper. Melatonin är involverat i cellcykelmodulering, apoptosinduktion, stimulering av celldifferentiering och metastashämning. Hormonet har visat sig ha hämmande effekter på telomerasaktivitet, linolsyratransport, en prekursor till den mitogena metaboliten 1,3-hydroxioktadekadiensyra, och produktion av tumörtillväxtfaktorer. Melatonins hämmande effekt på tumörangiogenes medieras av undertryckande av uttryck av vaskulär endoteltillväxtfaktor, den mest aktiva angiogena faktorn. Undertryckande av MLT-initiering och tillväxt av hormonberoende tumörer tros medieras av minskat uttryck av östrogenreceptorer och aromatasaktivitet. Ökad aktivitet av naturliga mördare, vilket förbättrar immunologisk övervakning, och stimulering av cytokinproduktion (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) är också tydligen involverade i hormonets onkostatatiska effekt. Kliniska prövningar indikerar en begränsning av biverkningar av antitumörbehandling och en förbättrad överlevnad vid användning av melatonin hos cancerpatienter. Syftet med denna översikt var att analysera erfarenheterna av att använda melatonin hos cancerpatienter som fått strålbehandling, kemoterapi eller palliativ och stödjande behandling.

Melatonin och strålbehandling

Det är välkänt att de flesta mänskliga tumörer är dåligt syresatta på grund av begränsningar i perfusion och bloddiffusion in i tumören, betydande strukturella och funktionella avvikelser i intratumörmikrocirkulation och utveckling av anemi hos cancerpatienter. Anemi kan utvecklas som ett resultat av den onkologiska processen, såväl som under påverkan av kemo- och strålbehandling. Vikten av att förebygga anemi hos cancerpatienter under strålbehandling noteras. Anemi, som innebär hypoxi, leder till en minskning av total och återfallsfri överlevnad och en begränsning av lokoregional kontroll i olika tumörer, eftersom det kan bidra till en minskning av tumörcellernas känslighet för strål- och kemoterapi. Melatonin kan ha en gynnsam effekt hos patienter med anemi. Den normaliserande effekten av låga doser melatonin på nivån av erytrocyter noterades hos friska individer, med den mest uttalade ökningen av antalet erytrocyter som hittades hos de som undersöktes med den lägsta initiala halten. Dessutom uppvisar melatonin en antiserotonerg effekt, vilket uttrycks i att begränsa hämningen av blodflödet av serotonin. Detta kan leda till en ökning av blodflödet och återställning av nedsatt mikrocirkulation i tumörmikromiljön. Förbättrat blodflöde till tumören under inverkan av melatonin bör bidra till att övervinna strålningsresistens och öka strålningsinducerad död av tumörceller.

Klinisk erfarenhet av melatonin vid strålbehandling är mycket begränsad, och de erhållna resultaten är tvetydiga. I vår studie förhindrade melatonin i en dos på 9 mg dagligen (3 mg kl. 14:00 och 6 mg 30 minuter före sänggåendet) den strålningsinducerade minskningen av antalet röda blodkroppar, fallet av hemoglobinnivån och minskningen av det absoluta antalet lymfocyter hos patienter med endometriecancer i stadium II-III som fick en standardbehandling med strålbehandling. Hos patienter med ändtarmscancer och livmoderhalscancer som exponerades för bäckenbestrålning med en total dos på 50,4 Gy, begränsade användningen av melatonin ensamt eller melatonin i kombination med ett annat tallkottkörtelhormon, 5-metoxitryptamin, inte signifikant utvecklingen av lymfopeni.

Effekten av melatonin på strålbehandlingens effektivitet har också utvärderats. I en studie av P. Lissoni et al., som inkluderade 30 patienter med glioblastoma multiforme, uppnåddes de bästa resultaten hos patienter som fick strålbehandling (60 Gy) i kombination med melatonin (20 mg/dag) jämfört med dem som enbart fick strålbehandling. Ettårsöverlevnaden med melatoninanvändning nådde 6/14, medan denna siffra i kontrollgruppen var 1/16 (p < 0,05). P. Lissonis studier stimulerade genomförandet av kliniska fas II-studier, RTOG, vars syfte var att jämföra resultaten av total fraktionerad hjärnstrålning vid en total dos på 30 Gy (retrospektiv kontroll) och bestrålning med samtidigt melatoninintag hos patienter med solida tumörer som metastaserade till hjärnan. Patienterna randomiserades till att få melatonin (20 mg/dag) på morgonen eller kvällen. I ingen av grupperna skilde sig överlevnadsfrekvensen signifikant från den retrospektiva kontrollgruppen. Den genomsnittliga överlevnaden i grupperna som fick melatonin morgon och kväll var 3,4 respektive 2,8 månader, medan siffran i kontrollgruppen var 4,1 månader. Författarna föreslog att skillnaden mellan deras resultat och P. Lissonis data kan bero på skillnader i de biologiska egenskaperna hos det använda melatoninet, individuella skillnader i absorptionen av läkemedlet med låg biotillgänglighet, samt den icke-optimala karaktären hos den valda dosen, vilket motiverar behovet av att studera dos-effekt-sambandet vid oral administrering av melatonin.

Melatonin och kemoterapi

Kemoterapi, som orsakar immunsuppressiva och cytotoxiska effekter, har en negativ inverkan på patienternas fysiologiska antitumörförsvarsmekanismer, orsakar skador på vissa friska organ och vävnader och försämrar patienternas livskvalitet. Kliniska studier har visat att melatonin förhindrar eller försvagar utvecklingen av kemoterapiinducerad trombocytopeni, myelosuppression, neuropati, kakexi, kardiotoxicitet, stomatit och asteni.

Melatoninbehandling förbättrar även tumörresponsen och ökar överlevnaden hos patienter som får kemoterapi. En positiv effekt av samtidig administrering av melatonin (20 mg/dag före sänggåendet) och det cytostatiska läkemedlet irinotekan (CPT-11) observerades i en studie av 30 patienter med metastaserande kolorektalt karcinom med sjukdomsprogression efter behandling med 5-fluorouracil (5-FU). Inga patienter uppnådde ett komplett tumörrespons, medan partiella svar observerades hos 2/16 patienter som fick enbart CPT-11 och hos 5/14 patienter som fick CPT-11 och melatonin. Sjukdomsstabilisering observerades hos 5/16 patienter som fick enbart CPT-11 och hos 7/14 patienter som fick ytterligare melatonin. Således var sjukdomskontrollen hos patienter vars behandling inkluderade melatonin signifikant högre än den som observerades vid behandling med enbart CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

En tidig studie av P. Lissoni noterade att hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tog melatonin (20 mg dagligen på kvällen), cisplatin och etoposid, var ettårsöverlevnaden signifikant högre jämfört med denna indikator hos patienter som endast fick kemoterapi. En senare studie fann att 6 % av patienterna med denna sjukdom som fick liknande behandling uppnådde 5-årsöverlevnad, medan överlevnaden i patientgruppen som endast fick kemoterapi inte översteg 2 år.

En randomiserad studie av P. Lissoni visade den positiva effekten av samtidig melatoninbehandling (20 mg dagligen) på effekten av flera kemoterapeutiska kombinationer hos 250 patienter med avancerade solida tumörer med dålig klinisk status. Ettårsöverlevnaden och objektiv tumörregression var signifikant högre hos patienter som fick kemoterapi och melatonin jämfört med de som endast fick kemoterapi.

En nyligen genomförd studie av 150 patienter med metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) visade att tumörresponsfrekvensen var signifikant högre hos patienter som behandlades med cisplatin och gemcitabin i kombination med melatonin (20 mg/dag på kvällen) jämfört med patienter som enbart fick kemoterapi (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Författarna noterade att patienter med andlig tro hade en högre objektiv tumörregressionsfrekvens än andra patienter som fick kemoterapi och samtidig melatoninbehandling (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

En randomiserad studie med 370 patienter med metastatisk icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och gastrointestinala tumörer utvärderade effekterna av melatonin (20 mg/dag oralt på kvällen) på effekten och toxiciteten av flera kemoterapeutiska kombinationer. NSCLC-patienter fick cisplatin och etoposid eller cisplatin och gemcitabin. Patienter med kolorektal cancer fick oxaliplatin och 5-FU, eller CPT-11, eller 5-FU och folat (FA). Patienter med magcancer fick cisplatin, epirubicin, 5-FU och FA, eller 5-FU och FA. Total tumörregression och 2-årsöverlevnad var signifikant högre hos patienter som samtidigt behandlades med melatonin än hos patienter som enbart fick kemoterapeutiska kombinationer.

Förbättrade behandlingsresultat med melatonin observerades i en studie med 100 patienter med inoperabel avancerad primär hepatocellulär karcinom. Patienterna genomgick transkateter arteriell kemoembolisering (TACE) enbart eller i kombination med melatonin. Överlevnadsfrekvensen efter 0,5, 1 och 2 år i TACE-gruppen var 82, 54 respektive 26 %, medan dessa frekvenser i TACE- och melatonin-gruppen ökade till 100, 68 respektive 40 %. Melatonin var associerat med ökad tumörresektabilitet. Tvåstegsresektion utfördes hos 14 % (7/50) av patienterna efter TACE i kombination med melatonin och endast 4 % (2/50) efter TACE. Hos patienter behandlade med TACE och melatonin observerades en ökning av IL-2-nivåerna, vilket indikerar bidraget från melatonins immunstimulerande funktion till det ökade terapeutiska svaret i denna patientgrupp.

Ökat tumörsvar observerades också hos patienter med metastaserande melanom med sjukdomsprogression efter behandling med dakarbazin och interferon-a. Melatonin användes i kombination med låga doser av IL-2 och cisplatin. Objektivt tumörsvar observerades hos 31 % (4/13) av patienterna. Sjukdomsstabilisering noterades hos 5 patienter.

Således bidrar användningen av melatonin till att minska toxiciteten och öka effektiviteten av kemoterapeutiska behandlingar hos patienter med olika nosologiska former av onkologiska sjukdomar.

Melatonin i palliativ vård

Patienter med avancerad cancer kännetecknas av flera symtom. De vanligaste symtomen är smärta, trötthet, svaghet, anorexi, muntorrhet, förstoppning och viktminskning på mer än 10 %. Melatonin, som uppvisar biologiska aktiviteter som antikakektisk, antiastenisk och trombopoetisk, kan vara användbart vid palliativ behandling av cancerpatienter.

En studie av 1440 patienter med avancerade solida tumörer visade att incidensen av kakexi, asteni, trombocytopeni och lymfocytopeni var signifikant lägre hos patienter som fick melatonin (20 mg/dag oralt till natten) och stödjande behandling än hos dem som enbart fick stödjande behandling.

Man tror att melatonins gynnsamma effekt vid kakexi kan medieras av dess effekt på nivåerna av proinflammatoriska cytokiner som är involverade i utvecklingen av kakexi. En studie av 100 patienter med avancerade solida tumörer visade att viktminskning på mer än 10 % var signifikant mindre frekvent hos patienter som fick underhållsbehandling i kombination med melatonin jämfört med de som enbart fick underhållsbehandling. Samtidigt var nivån av tumörnekrosfaktor signifikant lägre (p < 0,05) hos patienter som fick melatonin.

Melatonin, även utan antitumöreffekt, tros ha betydande fördelar för att förbättra sömnen hos cancerpatienter. Bröstcancerpatienter som fick melatonin i fyra månader efter avslutad antitumörbehandling visade förbättringar i sömnkvalitet och sömnvaraktighet jämfört med de som fick placebo.

Hos patienter med avancerad cancer som inte svarat på tidigare standardbehandling mot cancer eller för vilka denna behandling var kontraindicerad, hade melatoninbehandling också en gynnsam effekt på tumörrespons och överlevnad, vilket framgår av resultaten från randomiserade, kontrollerade studier.

I en studie av 63 patienter med metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som hade progredierat på första linjens kemoterapi (cisplatin), resulterade behandling med melatonin (10 mg/dag oralt kl. 19.00) i sjukdomsstabilisering och ökad ettårsöverlevnad jämfört med enbart underhållsbehandling. Förbättring av den allmänna hälsan noterades också i den melatoninbehandlade gruppen.

Hos patienter med inoperabla hjärnmetastaser från solida tumörer ökade melatonin (20 mg/dag kl. 20.00) ettårsöverlevnaden, återfallsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med patienter som fick underhållsbehandling med steroider och antikonvulsiva medel.

Positiva resultat har erhållits vid behandling av patienter med avancerat melanom med melatonin. I en liten studie av 30 melanompatienter som hade genomgått kirurgi för metastaser till regionala lymfkörtlar, resulterade daglig melatonin (20 mg/dag oralt på kvällen) i ökad återfallsfri överlevnad jämfört med kontrollgruppen.

Patienter med refraktära metastatiska tumörer, hos vilka användningen av melatonin ledde till sjukdomskontroll, hade en statistiskt signifikant minskning av antalet immunsuppressiva T-reglerande celler, normalisering av kortisolrytmen och en minskning av utsöndringen av vaskulär endoteltillväxtfaktor.

En ökning av behandlingseffekten hos patienter med avancerad cancer observerades vid användning av melatonin i kombination med IL-2. Hos sådana patienter förstärkte melatonin de immunstimulerande egenskaperna hos IL-2, vilket ökade antalet T-lymfocyter, NK-celler, CD25+-celler och eosinofiler. Melatonin ökade signifikant IL-2-inducerad lymfocytos hos patienter med metastatiska solida tumörer. Det har också rapporterats att melatonin kan motverka den negativa effekten av morfin på den kliniska effekten av IL-2. Hos patienter med avancerad njurcellscancer som kroniskt får morfin ökade användningen av melatonin den antitumörmässiga effekten av IL-2-immunterapi, vilket signifikant ökade patienternas 3-årsöverlevnad. Information ges också om begränsningen av melatoninbiverkningar orsakade av användning av IL-2. Hos patienter med metastaserande njurcellscancer som fick trettiotre 5-dagarskurer med IL-2 i en dos på 3 miljoner IE/m2 dagligen och MLT (10 mg/dag oralt kl. 20.00) minskade frekvensen av episoder med svår hypotoni och depressiva symtom jämfört med patienter som endast fick IL-2. Hos patienter med avancerade solida tumörer med ihållande trombocytopeni som fick IL-2 tillsammans med melatonin observerades normalisering av trombocytantalet i 70 % av fallen. Med enbart IL-2 observerades en minskning av trombocytantalet i samband med destruktion av perifera trombocyter på grund av aktivering av makrofagsystemet av IL-2.

Hos patienter med lokalt avancerade eller utbredda solida tumörer (exklusive melanom och njurcellscancer) visade jämförelse av IL-2 (3 miljoner IE/dag kl. 20.00, 6 dagar/vecka i 4 veckor) och IL-2 plus melatonin (40 mg dagligen kl. 20.00, med start 7 dagar före IL-2-injektioner) en högre objektiv tumörregression hos patienter behandlade med IL-2 och melatonin än hos de som fick enbart IL-2 (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Denna patientgrupp hade också en högre ettårsöverlevnad (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

En ökning av ettårsöverlevnaden med IL-2-behandling (3 miljoner IE/dag, 6 dagar/vecka i 4 veckor) och melatonin (40 mg/dag) jämfört med överlevnaden hos patienter som endast fick underhållsbehandling noterades hos patienter med metastaserande kolorektal cancer som progredierade efter behandling med 5-FU och FC (9/25 jämfört med 3/25, p < 0,05).

En jämförelse av resultaten av behandling med IL-2 (3 miljoner IE/dag i 4 veckor) och melatonin (40 mg/dag) samt underhållsbehandling utfördes på 100 patienter med solida tumörer för vilka standardbehandling mot tumörer var kontraindicerad. Partiell tumörregression observerades hos 9/52 (17 %) patienter som fick immunterapi och hos ingen av patienterna som fick underhållsbehandling. De som behandlades med IL-2 och melatonin hade också högre ettårsöverlevnad (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) och förbättrat allmänt tillstånd (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Förbättrat tumörsvar och ökad 3-årsöverlevnad påvisades i en storskalig studie som inkluderade 846 patienter med metastatiska solida tumörer (NSCLC eller gastrointestinala tumörer) randomiserade till att få enbart underhållsbehandling, underhållsbehandling och melatonin (20 mg/dag, oralt på kvällen), eller melatonin och IL-2 (3 miljoner IE/dag subkutant, 5 dagar/vecka i 4 veckor). De bästa resultaten sågs i gruppen som fick melatonin och IL-2 tillsammans med underhållsbehandling.

Resultat från små icke-randomiserade studier har också visat effekten av melatonin i kombination med IL-2 hos patienter med solida, hematologiska och endokrina maligniteter.

De gynnsamma effekterna av melatonin hos cancerpatienter som fått kemo-, strålbehandling, stödjande eller palliativ behandling bekräftas av resultaten från metaanalyser.

En metaanalys av 21 kliniska prövningar av melatoninbehandlingens effektivitet för patienter med solida tumörer visade således en minskning av den relativa risken (RR) för ettårsmortalitet med i genomsnitt 37 %. En förbättring av effekten noterades i relation till fullständiga och partiella tumörresponser, såväl som sjukdomsstabilisering. RR:erna var 2,33 (95 % konfidensintervall (KI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) respektive 1,51 (1,08–2,12). Analys av resultaten av behandling där användning av melatonin kombinerades med kemoterapi visade en minskning av ettårsmortalitet (RR = 0,60; 95 % KI = 0,54–0,67) och en ökning av antalet fullständiga och partiella responser samt sjukdomsstabilisering. De poolade OR:erna var 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) respektive 1,15 (1,00–1,33).

Sammanfattningsvis är det viktigt att notera vikten av ytterligare studier av neuroendokrina och immunologiska sjukdomar som är involverade i kontrollen av neoplastisk tillväxt för utvecklingen av nya kombinationsstrategier med en sådan polyfunktionell förening som melatonin, såväl som andra tallkottkörtelhormoner, vars biologiska aktivitet har studerats i mycket mindre utsträckning.

Doktor i medicin PP Sorochan, IS Gromakova, Doktor i medicin NE Prokhach, Doktor i biologi IA Gromakova, MO Ivanenko. Användning av melatonin i onkologisk praktik // International Medical Journal - Nr 3 - 2012