Medicineringens effekter på fostret

Problemet med att bedöma läkemedels eventuella negativa effekter på fostret är ett av de svåraste när man löser frågor om säker läkemedelsbehandling både före och under graviditeten. Enligt litteraturdata har för närvarande 10 till 18 % av alla födda barn någon form av utvecklingsavvikelse. I 2/3 av fallen av medfödda missbildningar kan den etiologiska faktorn som orsakat dem i regel inte fastställas. Man tror att dessa är kombinerade (inklusive medicinska) effekter och i synnerhet genetiska störningar och andra defekter i den ärftliga apparaten. För minst 5 % av missbildningarna är dock deras direkta orsak-verkan-samband med användningen av läkemedel under graviditeten fastställt.

[ 1 ]

Historik över studien av läkemedels effekter på fostret

I början av 1960-talet, när nästan 10 000 barn med fokomeli föddes i Europa, bevisades sambandet mellan denna utvecklingsdeformitet och användningen av lugnande medlet talidomid under graviditet, dvs. faktumet att läkemedlet uppvisade teratogenes. Det är karakteristiskt att prekliniska studier av detta läkemedel, utförda på flera typer av gnagare, inte visade någon teratogen effekt. I detta avseende föredrar för närvarande de flesta utvecklare av nya läkemedel, i avsaknad av embryotoxiska, embryonala och teratogena effekter av ämnet i experimentet, fortfarande att inte rekommendera användningen av det under graviditet förrän den fullständiga säkerheten för ett sådant läkemedel har bekräftats efter att ha genomfört en statistisk analys av dess användning av gravida kvinnor.

I slutet av 1960-talet fastställdes det faktum att läkemedelsinducerad teratogenes förekom, vilket hade en annan karaktär. Det konstaterades att många fall av skivepitelcancer i vaginan under puberteten och tonåren registrerades hos flickor vars mödrar tog dietylstilbestrol under graviditeten - ett syntetiskt läkemedel med icke-steroidal struktur med en uttalad östrogenliknande effekt. Det visade sig senare att dessa flickor, förutom tumörer, oftare hade olika avvikelser i könsorganens utveckling (sadelformad eller T-formad livmoder, uterin hypoplasi, cervikal stenos), och hos manliga foster orsakade läkemedlet utvecklingen av epididymiscystor, deras hypoplasi och kryptorkism i den postnatala perioden. Med andra ord bevisades det att biverkningarna av läkemedelsanvändning under graviditet kan registreras inte bara hos fostret och det nyfödda barnet, utan också utvecklas efter en ganska lång tidsperiod.

I slutet av 80-talet - början av 90-talet, under en experimentell studie av effekterna av ett antal hormonella läkemedel (initialt syntetiska progestiner och sedan vissa glukokortikoider) som ordinerats till gravida kvinnor på fostret, fastställdes det faktum att så kallad beteendeteratogenes förekommer. Dess kärna ligger i det faktum att det fram till den 13:e-14:e graviditetsveckan inte finns några könsskillnader i fostrets hjärnstruktur, metaboliska och fysiologiska index. Först efter denna period börjar de egenskaper som är karakteristiska för män och kvinnor uppstå, vilket därefter bestämmer skillnaderna mellan dem i beteende, aggressivitet, cyklicitet (för kvinnor) eller acyklicitet (för män) i produktionen av könshormoner, vilket uppenbarligen är förknippat med den sekventiella inkluderingen av ärftligt bestämda mekanismer som bestämmer den sexuella, inklusive psykologiska differentieringen av den senare bildande manliga eller kvinnliga organismen.

Om läkemedelsinducerad teratogenes först förstods bokstavligt (teratos - freak, genesis - utveckling) och förknippades med förmågan hos läkemedel som används under graviditet att orsaka grova anatomiska utvecklingsavvikelser, har betydelsen av termen under senare år, med ackumuleringen av faktamaterial, utökats avsevärt och för närvarande är teratogener ämnen vars användning före eller under graviditet orsakar utveckling av strukturella störningar, metabolisk eller fysiologisk dysfunktion, förändringar i psykologiska eller beteendemässiga reaktioner hos en nyfödd vid födseln eller under den postnatala perioden.

I vissa fall kan teratogenes orsakas av mutationer i föräldrarnas könsceller. Med andra ord är den teratogena effekten i detta fall indirekt (genom mutationer) och fördröjd (effekten på föräldrarnas kropp inträffar långt före graviditeten). I sådana fall kan det befruktade ägget vara defekt, vilket automatiskt leder till antingen att det inte kan befruktas eller till att det utvecklas onormalt efter befruktningen, vilket i sin tur kan leda till antingen spontant avbrott i embryonal utveckling eller till bildandet av vissa avvikelser hos fostret. Ett exempel är användningen av metotrexat hos kvinnor för konservativ behandling av utomkvedshavandeskap. Liksom andra cytostatika hämmar läkemedlet mitos och hämmar tillväxten av aktivt prolifererande celler, inklusive könsceller. Graviditet hos sådana kvinnor uppstår med hög risk för fosterutvecklingsanomalier. På grund av farmakodynamiken hos antitumörmedel finns det efter användning hos kvinnor i reproduktiv ålder en risk att föda ett barn med utvecklingsanomalier, vilket bör beaktas vid planering av graviditet hos sådana patienter. Efter antineoplastisk behandling bör kvinnor i fertil ålder klassificeras som en riskgrupp för att utveckla fosterutvecklingsanomalier, vilket därefter kräver prenatal diagnostik, med början från graviditetens tidiga stadier.

En viss fara utgör också läkemedel med långvarig verkan, vilka, när de administreras till en icke-gravid kvinna, stannar kvar i blodet under lång tid och kan ha en negativ effekt på fostret om graviditet inträffar under denna period. Till exempel har etretinat - en av metaboliterna av acitretin, en syntetisk analog av retinsyra, som använts flitigt på senare år för att behandla psoriasis och medfödd iktyos - en halveringstid på 120 dagar och har en experimentell teratogen effekt. Liksom andra syntetiska retinoider tillhör det den klass av substanser som är absolut kontraindicerade för användning under graviditet, eftersom det orsakar utvecklingsavvikelser i extremiteter, ansikts- och kranialben, hjärta, centrala nervsystemet, urinvägarna och reproduktionssystemet samt underutveckling av öronen.

Det syntetiska progestinet medroxiprogesteron i depotform används för preventivmedel. En enda injektion ger en preventiv effekt i 3 månader, men senare, när läkemedlet inte längre har en sådan effekt, finns spår av det i blodet i 9–12 månader. Syntetiska progestiner tillhör också en grupp läkemedel som är absolut kontraindicerade under graviditet. Vid vägran att använda läkemedlet före en säker graviditet måste patienter använda andra preventivmetoder i 2 år.

Hur påverkar mediciner fostret?

Oftast är fosterutvecklingsanomalier resultatet av onormal utveckling av det befruktade ägget på grund av inverkan av ogynnsamma faktorer, särskilt läkemedel. Perioden då denna faktor påverkar är av stor betydelse. Tre sådana perioder urskiljs i förhållande till människor:

1. upp till 3 veckors graviditet (blastogenesperioden). Kännetecknas av snabb segmentering av zygoten, bildandet av blastomerer och blastocyster. På grund av att det under denna period inte sker någon differentiering av embryots individuella organ och system, trodde man länge att embryot i detta skede är okänsligt för läkemedel. Senare bevisades det att effekten av läkemedel i de tidigaste stadierna av graviditeten, även om den inte åtföljs av utveckling av grova avvikelser i embryots utveckling, men som regel leder till dess död (embryoletarisk effekt) och spontan abort. Eftersom läkemedelseffekten i sådana fall inträffar redan innan graviditeten är fastställd, förblir graviditetsavbrottet ofta obemärkt av kvinnan eller betraktas som en försening av nästa menstruations början. Detaljerad histologisk och embryologisk analys av abortmaterialet visade att effekten av läkemedel under denna period huvudsakligen kännetecknas av en allmäntoxisk effekt. Det har också bevisats att ett antal ämnen är aktiva teratogener under denna period (cyklofosfamid, östrogener);
2. Graviditetsveckan 4-9 (organogenesperioden) anses vara den mest kritiska perioden för att utveckla fosterskador hos människor. Under denna period sker en intensiv delning av könsceller, deras migration och differentiering till olika organ. Vid den 56:e dagen (10 veckor) av graviditeten har de viktigaste organen och systemen bildats, förutom nerv-, köns- och sensoriska organ, vars histogenes fortsätter upp till 150 dagar. Under denna period överförs nästan alla läkemedel från moderns blod till embryot och deras koncentration i moderns och fostrets blod är nästan densamma. Samtidigt är fostrets cellstrukturer mer känsliga för läkemedlens verkan än moderns celler, vilket kan leda till att normal morfogenes kan störas och medfödda missbildningar kan bildas.
3. Fosterperioden, i början av vilken differentieringen av huvudorganen redan har skett, kännetecknas av histogenes och fostrets tillväxt. Under denna period sker biotransformation av läkemedel i moder-placenta-foster-systemet redan. Den bildade placentan börjar utföra en barriärfunktion, vilket gör att läkemedlets koncentration i fostret vanligtvis är lägre än i moderns kropp. Läkemedlens negativa effekt under denna period orsakar vanligtvis inte grova strukturella eller specifika utvecklingsavvikelser och kännetecknas av en avmattning i fostrets tillväxt. Samtidigt kvarstår deras möjliga inverkan på utvecklingen av nervsystemet, hörselorganen, synen, reproduktionssystemet, särskilt hos kvinnor, samt de metaboliska och funktionella system som bildas i fostret. Således observeras atrofi av synnerverna, dövhet, hydrocefalus och utvecklingsstörning hos nyfödda vars mödrar använde kumarinderivatet warfarin under andra och till och med tredje trimestern av graviditeten. Under samma period bildas fenomenet "beteendemässig" teratogenes som beskrivs ovan, vilket uppenbarligen är förknippat med störningar i processerna för findifferentiering av metaboliska processer i hjärnans vävnader och de funktionella kopplingarna mellan neuroner under påverkan av könssteroidhormoner.

Förutom verkningstiden är läkemedlets dos, organismens artsspecifika känslighet för läkemedlets verkan och en individs ärftliga känslighet för ett visst läkemedels verkan av stor betydelse för läkemedels teratogenes. Således inträffade thalidomidtragedin till stor del på grund av att effekten av detta läkemedel experimentellt studerades på råttor, hamstrar och hundar, vilka, som det senare visade sig, till skillnad från människor, inte är känsliga för thalidomids verkan. Samtidigt visade sig musfoster vara känsliga för acetylsalicylsyras verkan och mycket känsliga för glukokortikosteroider. De senare, när de används i tidig graviditet hos människor, leder till gomspalt i högst 1% av fallen. Det är viktigt att bedöma riskgraden med att använda vissa läkemedelsklasser under graviditeten. Enligt rekommendationerna från US Food and Drug Administration (FDA) är alla läkemedel indelade i fem grupper beroende på riskgraden och nivån av negativa, främst teratogena, effekter på fostret.

1. Kategori X - läkemedel vars teratogena effekt har bevisats experimentellt och kliniskt. Risken med deras användning under graviditet överstiger den möjliga nyttan, och därför är de strikt kontraindicerade för gravida kvinnor.
2. Kategori D - läkemedel vars teratogena eller andra negativa effekter på fostret har fastställts. Deras användning under graviditet är förknippad med risk, men den är lägre än den förväntade nyttan.
3. Kategori C - läkemedel vars teratogena eller embryotoxiska effekter har fastställts experimentellt, men kliniska prövningar har inte genomförts. Fördelarna med användningen överväger riskerna.
4. Kategori B - läkemedel vars teratogena effekt inte har upptäckts i experiment, och vars embryotoxiska effekt inte har upptäckts hos barn vars mödrar använde detta läkemedel.
5. Kategori A: Experimentella och kontrollerade kliniska prövningar har inte visat några negativa effekter av läkemedlet på fostret.

Läkemedel som absolut är kontraindicerade under graviditet (kategori X)

Mediciner	Konsekvenser för fostret
Aminopterin	Multipla anomalier, postnatal tillväxthämning, ansiktsavvikelser, fosterdöd
Androgener	Maskulinisering av det kvinnliga fostret, förkortning av extremiteterna, avvikelser i luftstrupen, matstrupen, defekter i hjärt-kärlsystemet
Dietylstilbestrol	Vaginalt adenokarcinom, cervikal patologi, penis- och testikelpatologi
Streptomycin	Dövhet
Diesulfiram	Spontana aborter, klumpfot, lemmar
Ergotamin	Spontana aborter, symtom på irritation i centrala nervsystemet
Östrogener	Medfödda hjärtfel, feminisering av det manliga fostret, vaskulära anomalier
Inhalationsanestetika	Spontana aborter, missbildningar
Jodider, jod 131	Struma, hypotyreos, kretinism
Kinin	Psykisk retardation, ototoxicitet, kongenital glaukom, missbildningar i urinvägarna och reproduktionssystemet, fosterdöd
Talidomid	Extremitetsdefekter, hjärt-, njur- och mag-tarmkanalavvikelser
Trimetadion	Karaktäristiskt ansikte (Y-formade ögonbryn, epicanthus, underutvecklade och lågt sätna öron, glesa tänder, gomspalt, lågt sätna ögon), avvikelser i hjärtat, matstrupen, luftstrupen, utvecklingsstörning
Syntetiska retinoider (isotretinoin, etretinat)	Anomalier i extremiteter, ansiktsdelen av skallen, hjärtfel, centrala nervsystemet (hydrocefalus, dövhet), urinvägs- och reproduktionssystem, underutveckling av öronen. Psykisk retardation (>50 %)
Raloxifen	Störningar i reproduktionssystemets utveckling
Progestiner (19-norsteroider)	Maskulinisering av det kvinnliga fostret, klitorisförstoring, lumbosakral fusion

Läkemedel med hög risk under graviditet (kategori B)

Mediciner	Konsekvenser för fostret och det nyfödda barnet
Antibiotika Tetracykliner (doxycyklin, demeklopiklin, minocyklin) Aminoglykosider (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Fluorokinoloner Kloramfenikol (kloramfenikol)	Säkra under de första 18 veckorna av graviditeten. I senare skeden orsakar de missfärgning av tänderna (brunfärgning), hypoplasi av tandemaljen och försämrad bentillväxt. Medfödd dövhet, nefrotoxisk effekt. Påverkar broskvävnaden (kondrotoxicitet). Agranulocytos, aplastisk anemi och grått syndrom under nyföddhetsperioden.
Nitrofurintoin	Hemolys, gulfärgning av tänder, hyperbilirubinemi under nyföddhetsperioden
Antivirala medel Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	I experiment har det en teratogen och embryotoxisk effekt. Det har en teratogen och/eller embryoletal effekt hos nästan alla djurarter. En teratogen effekt har beskrivits hos två djurarter.
Svampdödande medel Griseofulvin Flukonazol	Artropatier En engångsdos på 150 mg har ingen negativ effekt på graviditetsförloppet. Regelbundet intag på 400–800 mg/dag orsakar intrauterina missbildningar.
Antiparasitiska läkemedel Albendazol	I experiment på vissa djurarter registrerades en teratogen effekt.
Antidepressiva medel Litiumkarbonat Tricykliska MAO-hämmare	Medfödda hjärtfel (1:150), särskilt Ebsteins anomali, hjärtarytmier, struma, CNS-depression, arteriell hypotoni, neonatal cyanos Andningsstörningar, takykardi, urinretention, neonatalt distresssyndrom Försenad foster- och neonatalutveckling, beteendestörningar
Kumarinderivat	Warfarin (kumarin) embryopati i form av nasal hypoplasi, choanal atresi, kondrodysplasi, blindhet, dövhet, hydrocefalus, makrocefali, utvecklingsstörning
Indometacin	För tidig stängning av ductus arteriosus, pulmonell hypertension, vid långvarig användning - tillväxthämning, nedsatt hjärt-lunganpassning (farligare under graviditetens tredje trimester)
Antikonvulsiva medel Fenytoin (difenin) Valproinsyra Fenobarbital	Hydantoinfostersyndrom (vidgad platt och lågt liggande näsrygg, kort näsa, ptos, hypertelorism, hypoplasi i överkäken, stor mun, utstående läppar, överläppsspalt etc.) Spina bifida, gom, ofta ytterligare mindre avvikelser - hemangiom, ljumskbråck, divergens av rectus abdominis-musklerna, telangiektasier, hypertelorism, deformation av öronen, försenad utveckling. CNS-depression, hörselnedsättning, anemi, tremor, abstinenssyndrom, arteriell hypertoni
ACE-hämmare	Oligohydramnios, hypotrofi, kontrakturer i extremiteterna, deformation av skallens ansiktsdel, lunghypoplasi, ibland död före födseln (farligare under andra hälften av graviditeten)
Reserpin	Hyperemi i nässlemhinnan, hypotermi, bradykardi, CNS-depression, letargi
Klorokin	Nervsjukdomar, hörsel-, balans-, synrubbningar
Antitumörmedel	Multipla missbildningar, fryst graviditet, intrauterin tillväxthämning hos fostret
Antityreoidala läkemedel (tiamazol)	Struma, sårbildning i mellersta delen av hårbotten
Hypofyshormonhämmare Danazol Gesterinon	När det tas efter 8 veckor, från befruktningsögonblicket, kan det orsaka virilisering av det kvinnliga fostret. Det kan orsaka maskulinisering av det kvinnliga fostret.
Bensodiazepinderivat (diazepam, klozepid)	Depression, dåsighet under nyföddhetsperioden (på grund av mycket långsam eliminering), Sällsynta - missbildningar som liknar fetalt alkoholsyndrom, medfödda hjärt- och kärldefekter (ej bevisade)
D-vitamin i hög dos	Förkalkning av organ
Penicillamin	Utvecklingsdefekter i bindväven är möjliga - utvecklingsförsening, hudpatologi, åderbråck, venös skörhet, bråck

Sammanfattningsvis bör det noteras att trots de 40 år som har gått sedan den första beskrivningen av fall av läkemedelsinducerad teratogenes, befinner sig studien av detta problem fortfarande till stor del i ackumuleringsstadiet och den primära förståelsen av materialet, vilket beror på ett antal skäl. Endast en relativt liten lista över läkemedel används systematiskt och kan inte alltid avbrytas hos en patient på grund av graviditet (antiepileptika, antituberkulos, lugnande medel för psykisk sjukdom, orala hypoglykemiska läkemedel för diabetes, antikoagulantia efter hjärtklaffsbyte, etc.). Det är biverkningarna av sådana läkemedel på fostret som har studerats mest fullständigt. Varje år introduceras ett antal nya läkemedel i medicinsk praxis, ofta med en fundamentalt ny kemisk struktur, och även om deras möjliga teratogena effekt studeras i enlighet med internationella regler, finns det artskillnader som inte möjliggör en fullständig bedömning av läkemedlets säkerhet vad gäller dess teratogena effekt i prekliniska studier eller kliniska prövningar. Dessa data kan endast erhållas genom att genomföra dyra multicenter farmako-epidemiologiska studier med en analys av användningen av ett visst läkemedel av ett stort antal patienter. Betydande svårigheter är förknippade med bedömningen av de avlägsna effekterna av läkemedelsanvändning under graviditet, särskilt när det gäller deras möjliga inverkan på en persons mentala status eller beteendemässiga reaktioner, eftersom deras egenskaper inte bara kan vara en konsekvens av läkemedelsanvändning, utan också bestämmas av ärftliga faktorer, sociala levnadsförhållanden och uppfostran hos en person, samt effekten av andra ogynnsamma (inklusive kemiska) faktorer. Vid registrering av vissa avvikelser i fostrets eller barnets utveckling efter användning av ett läkemedel av en gravid kvinna är det svårt att skilja på om detta är ett resultat av läkemedlet eller en konsekvens av effekten på fostret av en patogen faktor som krävde användningen av detta läkemedel.

Genom att ta hänsyn till de fakta som läkare inom olika specialiteter redan har samlat på sig i sina dagliga aktiviteter kan man optimera läkemedelsbehandlingen av sjukdomar både före och under graviditeten och undvika risken för biverkningar av läkemedel på fostret.