Den första mänskliga minihjärnan med en funktionell blod-hjärnbarriär har skapats

Ny forskning av ett team ledd av experter på Cincinnati Children's har skapat världens första mini-human hjärna med en fullt fungerande blod-hjärnbarriär (BBB).

Detta betydande genombrott, publicerat i tidskriften Cell Stem Cell, lovar att påskynda förståelsen och förbättra behandlingar för ett brett spektrum av hjärnsjukdomar, inklusive stroke, cerebrovaskulär sjukdom, hjärncancer, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom, Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa tillstånd.

"Bristningen av en autentisk mänsklig BBB-modell har varit ett stort hinder i studien av neurologiska sjukdomar", säger huvudförfattaren till studien Dr. Ziyuan Guo.

"Vårt genombrott innebär generering av mänskliga BBB-organoider från mänskliga pluripotenta stamceller, som efterliknar mänsklig neurovaskulär utveckling för att skapa en korrekt representation av barriären i växande, fungerande hjärnvävnad. Detta är ett viktigt framsteg eftersom de djurmodeller vi använder för närvarande återspeglar inte människans hjärnans utveckling och funktionaliteten hos BBB."

Vad är blod-hjärnbarriären?

Till skillnad från resten av vår kropp har blodkärlen i hjärnan ett extra lager av tätt packade celler som kraftigt begränsar storleken på molekyler som kan passera från blodomloppet till det centrala nervsystemet (CNS).

En väl fungerande barriär stöder hjärnans hälsa genom att förhindra att skadliga ämnen kommer in samtidigt som de tillåter viktiga näringsämnen att nå hjärnan. Men samma barriär förhindrar också många potentiellt fördelaktiga läkemedel från att nå hjärnan. Dessutom orsakas eller förvärras flera neurologiska störningar när BBB inte bildas ordentligt eller börjar brytas ned.

Betydande skillnader mellan människans och djurs hjärnor har gjort att många lovande nya läkemedel som utvecklats med hjälp av djurmodeller senare inte fungerar som förväntat i försök på människor.

"Nu har vi, genom stamcellsbioteknik, utvecklat en innovativ plattform baserad på mänskliga stamceller som gör att vi kan studera de komplexa mekanismerna som styr BBB-funktion och dysfunktion. Detta ger oöverträffade möjligheter för upptäckt av nya läkemedel och terapeutiska interventioner, säger Guo.

Att lösa ett långvarigt problem

Forskningsteam runt om i världen tävlar om att utveckla hjärnorganoider – små, växande 3D-strukturer som efterliknar de tidiga stadierna av hjärnbildning. Till skillnad från celler som odlas i en platt laboratorieskål är organoidernas celler sammankopplade. De organiserar sig själv i sfäriska former och "kommunicerar" med varandra, precis som mänskliga celler gör under embryonal utveckling.

Cincinnati Children's har varit ledande inom utvecklingen av andra typer av organoider, inklusive världens första funktionella organoider i tarm, mage och matstrupe. Men hittills har inget forskningscenter kunnat skapa en hjärnorganoid som innehåller ett speciellt barriärskikt som finns i blodkärlen i den mänskliga hjärnan.

Vi kallar dem nya modeller "BBB assembloids"

Forskargruppen kallade sin nya modell "BBB assembloids." Deras namn återspeglar den prestation som gjorde detta genombrott möjligt. Dessa assembleloider kombinerar två olika typer av organoider: hjärnorganoider, som replikerar mänsklig hjärnvävnad, och blodkärlsorganoider, som efterliknar vaskulära strukturer.

Kombinationsprocessen började med hjärnorganoider med en diameter på 3-4 millimeter och blodkärlsorganoider med en diameter på cirka 1 millimeter. Under loppet av ungefär en månad smälte dessa separata strukturer samman till en enda sfär drygt 4 millimeter i diameter (cirka 1/8 tum, eller ungefär lika stor som ett sesamfrö).

Bildbeskrivning: Processen att sammansmälta två typer av organoider för att skapa en mänsklig hjärnorganoid som inkluderar blod-hjärnbarriären. Kredit: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Dessa integrerade organoider rekapitulerar många av de komplexa neurovaskulära interaktioner som observerats i den mänskliga hjärnan, men de är inte kompletta modeller av hjärnan. Vävnaden innehåller till exempel inga immunceller och har inga kopplingar till resten av kroppens nervsystem.

Cincinnati Childrens forskarlag har gjort andra framsteg när det gäller att sammansmälta och skikta organoider från olika celltyper för att skapa mer komplexa "nästa generations organoider." Dessa framsteg har hjälpt till att informera nytt arbete med att skapa hjärnorganoider.

Det är viktigt att notera att BBB-assembloider kan odlas med hjälp av neurotypiska mänskliga stamceller eller stamceller från personer med vissa hjärnsjukdomar, vilket återspeglar genvarianter och andra tillstånd som kan leda till dysfunktion i blod-hjärnbarriären. p>

Initialt bevis på konceptet

För att demonstrera den potentiella användbarheten av de nya assembloiderna använde forskargruppen en patienthärledd stamcellslinje för att skapa assembloider som exakt återskapade nyckeldragen i ett sällsynt hjärntillstånd som kallas cerebral kavernös missbildning.

Denna genetiska störning, som kännetecknas av störningar av blod-hjärnbarriärens integritet, resulterar i bildandet av kluster av onormala blodkärl i hjärnan, som ofta liknar hallon till utseendet. Störningen ökar avsevärt risken för stroke.

"Vår modell återskapade exakt sjukdomsfenotypen och gav nya insikter i den molekylära och cellulära patologin för cerebrovaskulära sjukdomar", säger Guo.

Möjliga applikationer

Medförfattarna ser många potentiella tillämpningar för BBB-assembleloiderna:

• Personlig screening av läkemedel: Patienthärledda BBB-assembloider kan fungera som avatarer för att skräddarsy terapier till patienter baserat på deras unika genetiska och molekylära profiler.
• Sjukdomsmodellering: Ett antal neurovaskulära sjukdomar, inklusive sällsynta och genetiskt komplexa tillstånd, saknar bra modellsystem för forskning. Framgång med att skapa BBB-sammansättningar skulle kunna påskynda utvecklingen av mänskliga hjärnvävnadsmodeller för fler förhållanden.
• Läkemedelsupptäckt med hög genomströmning: Uppskalning av assemblyloidproduktion kan möjliggöra mer exakt och snabb analys av om potentiella hjärnläkemedel effektivt kan passera BBB.
• Miljötoxintestning: Ofta baserat på djurmodellsystem kan BBB-assembleloider hjälpa till att utvärdera de toxiska effekterna av miljöföroreningar, läkemedel och andra kemiska föreningar.
• Utveckling av immunterapier: Genom att utforska rollen av BBB i neuroinflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomar, kan nya assembleloider stödja leveransen av immunterapier till hjärnan.
• Bioteknik och biomaterialforskning: Biomedicinska ingenjörer och materialforskare kan dra nytta av laboratoriemodellen av BBB för att testa nya biomaterial, läkemedelsleveranser och strategier för vävnadsteknik.

"Sammantaget representerar BBB-assembleloider en revolutionerande teknologi med breda implikationer för neurovetenskap, läkemedelsupptäckt och personlig medicin", säger Guo.