Ett mål har visat sig neutralisera toxiska proteiner vid Parkinsons sjukdom

Forskare från UAB (Autonomous University of Barcelona) har identifierat en plats i tidiga aggregat av alfa-synukleinproteinet som kan riktas mot att förhindra att det blir giftiga amyloidfibriller som ackumuleras i hjärnan hos personer som lider av Parkinsons sjukdom stil>.

Upptäckten publicerades nyligen i Journal of the American Chemical Society i en studie som fördjupar förståelsen av de strukturella egenskaperna hos dessa initiala aggregat, eller oligomerer, och öppnar dörren till utvecklingen av nya terapeutiska strategier för att inaktivera dem.

Studien genomfördes av forskarna Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols och Irantzu Palhares från Institute of Biotechnology and Biomedicine (IBB) och Institutionen för biokemi och molekylärbiologi.

Alfa-synukleinaggregation är ett karakteristiskt kännetecken för Parkinsons sjukdom och andra synukleinopatier. Detta är en dynamisk process där proteinet självbildar sig för att bilda oligomerer som så småningom utvecklas till giftiga amyloidfibriller som ackumuleras i patientens hjärna.

Alfa-synukleinoligomerer spelar en nyckelroll i utvecklingen och fortskridandet av sjukdom och är därför lovande terapeutiska och diagnostiska mål, särskilt i de tidiga stadierna av sjukdomen. Men deras övergående och mycket dynamiska natur begränsar studiet av deras struktur och gör det svårt att utveckla terapier som syftar till att blockera dem.

I en tidigare studie fann forskare att en liten molekyl, bakteriepeptiden PSMα3, hämmar alfa-synukleinaggregation genom att binda till oligomerer, blockera fibrillövergång och hämma neurotoxicitet. I den här studien bestämde de var, hur och när denna bindning sker i oligomerer, vilket identifierade en nyckelregion för den strukturella omvandlingsprocessen associerad med patogenesen av Parkinsons sjukdom.

"Vi har identifierat en sekvensstruktur som krävs för att omvandla oligomerer till fibriller, och därigenom öppnar ett nytt fält för utveckling av molekyler som riktar sig till oligomerer. Genom att använda detta område kan vi utveckla nya molekyler som efterliknar egenskaperna hos PSMα3 med mycket större affinitet och styrka, förklarar Ventura, chef för forskningsgruppen för proteinveckning och konformationella sjukdomar vid IBB och koordinator för studien.

Genom att kombinera strukturella, biofysiska och biokemiska analyser fann forskarna att PSMα3 verkar genom att binda till ena änden av alfa-synuklein (N-terminal), som reglerar processen att omvandla oligomerer till fibriller. När den är bunden täcker peptiden två små intilliggande regioner av proteinet, P1 och P2, som har visat sig vara kritiska för denna patologiska övergång.

"Denna region är ett idealiskt terapeutiskt mål eftersom det bara känns igen av peptider i oligomerer; detta tillåter oss att rikta in oss på aggregat utan att påverka den funktionella monomera formen av alfa-synuklein, som är avgörande för normal hjärnfunktion", säger Ventura.

p>

Studien har också konsekvenser för att förbättra vår förståelse av de molekylära mekanismerna för den ärftliga formen av Parkinsons sjukdom. Denna form, som vanligtvis drabbar människor i en yngre ålder, är ofta associerad med mutationer som finns i P2-regionen av alfa-synuklein, såsom G51D-mutationen, som orsakar en av de mest aggressiva formerna av sjukdomen.

Forskare har visat att G51D-mutationen i den identifierade kritiska regionen orsakar konformationsfluktuationer som bromsar omvandlingen av oligomerer till fibriller. Denna avmattning resulterar i ackumulering av giftiga, långlivade oligomerer, som på ett ineffektivt sätt bearbetas av molekylära chaperoner som försöker dela upp dem.

"Vår upptäckt kan leda till utvecklingen av specifika peptider som kan rikta sig mot dessa muterade former av alfa-synuklein, och därför ett personligt tillvägagångssätt för terapi för dem som lider av en ärftlig form av Parkinsons sjukdom. Vi arbetar redan med att utveckla dessa molekyler", säger Ventura.