Aktivering av medfödd immunitet: en viktig del av den identifierade mekanismen
Senast recenserade: 14.06.2024
Allt iLive-innehåll är mediekontrollerat eller faktiskt kontrollerat för att säkerställa så mycket faktuell noggrannhet som möjligt.
Vi har strikta sourcing riktlinjer och endast länk till välrenommerade media webbplatser, akademiska forskningsinstitut och, när det är möjligt, medicinsk peer granskad studier. Observera att siffrorna inom parentes ([1], [2] etc.) är klickbara länkar till dessa studier.
Om du anser att något av vårt innehåll är felaktigt, omodernt eller på annat sätt tveksamt, välj det och tryck på Ctrl + Enter.
LMU-forskare har dechiffrerat den komplexa interaktionen mellan olika enzymer kring den medfödda immunreceptorn Toll-like receptor 7 (TLR7), som spelar en viktig roll för att skydda våra kroppar från virus.
Tullliknande receptor 7 (TLR7), som finns på de dendritiska cellerna i vårt immunsystem, spelar en avgörande roll i vårt naturliga försvar mot virus. TLR7 känner igen enkelsträngat viralt och annat främmande RNA och aktiverar frisättningen av inflammatoriska mediatorer. Dysfunktion av denna receptor spelar också en nyckelroll i autoimmuna sjukdomar, vilket gör förståelse och, idealiskt, modulering av mekanismen för TLR7-aktivering ännu viktigare.
Forskare under ledning av professor Veit Hornung och Marlin Berouti från Center for Genetics München och Institutionen för biokemi vid LMU kunde fördjupa sig i den komplexa aktiveringsmekanismen. Det var känt från tidigare studier att komplexa RNA-molekyler måste skäras för att receptorn ska känna igen dem.
Med hjälp av en rad teknologier från cellbiologi till kryoelektronmikroskopi har LMU-forskare upptäckt hur enkelsträngat främmande RNA bearbetas för att detektera TLR7. Deras arbete publicerades i Immunity magazine.
Många enzymer är involverade i igenkänningen av främmande RNA
Under evolutionen specialiserade immunsystemet sig på att känna igen patogener genom deras genetiska material. Till exempel stimuleras den medfödda immunreceptorn TLR7 av viralt RNA. Vi kan tänka på virala RNA som långa strängar av molekyler som är för stora för att kännas igen som ligander för TLR7. Det är här nukleaser kommer till undsättning – molekylära skärverktyg som skär "RNA-strängen" i små bitar.
Endonukleaser skär RNA-molekyler ner i mitten som en sax, medan exonukleaser skär strängen från ena änden till den andra. Denna process genererar olika bitar av RNA som nu kan binda till två olika fickor av TLR7-receptorn. Först när båda receptorbindningsfickorna är upptagna av dessa RNA-bitar utlöses en signalkaskad, som aktiverar cellen och orsakar ett larmtillstånd.
Grafisk bild. Källa: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010
Forskare har upptäckt att TLR7-RNA-igenkänning kräver aktiviteten av endonukleaset RNas T2, som verkar i samband med exonukleaserna PLD3 och PLD4 (fosfolipas D3 och D4). "Även om det var känt att dessa enzymer kan bryta ner RNA", säger Hornung, "har vi nu visat att de interagerar och därmed aktiverar TLR7."
Balansera immunförsvaret
Forskarna upptäckte också att PLD-exonukleaser spelar en dubbel roll i immunceller. När det gäller TLR7 har de en pro-inflammatorisk effekt, medan de i fallet med en annan TLR-receptor, TLR9, har en antiinflammatorisk effekt. "Denna dubbla roll för PLD-exonukleaser antyder en fint koordinerad balans för att kontrollera korrekt immunsvar", förklarar Berouti.
"Samtidig stimulering och hämning av inflammation av dessa enzymer kan fungera som en viktig skyddsmekanism för att förhindra dysfunktion i systemet." Vilken roll andra enzymer kan spela i denna signalväg och om de involverade molekylerna är lämpliga som mål för terapi kommer att bli föremål för ytterligare forskning.