Bekämpa fett och inflammation: forskare har utvecklat nya föreningar

Modifierade derivat av naturliga produkter har lett till betydande terapeutiska framsteg och kommersiell framgång de senaste åren. Mentol är en naturligt förekommande cyklisk mentolalkohol som finns i en mängd olika växter, särskilt medlemmar av mintfamiljen som pepparmynta och grönmynta. Det är en vanlig ingrediens i ett brett utbud av konfektyr, tuggummi och munvårdsprodukter. Intressant nog har mentol också ett högt medicinskt värde på grund av dess smärtstillande, antiinflammatoriska och anti-cancereffekter.

I en nyligen genomförd studie utvecklade och studerade ett team av forskare under ledning av professor Gen-Ichiro Arimura från Institutionen för biologiska vetenskaper och teknologi, Tokyo University of Science, Japan, mentylestrar av valin (MV) och isoleucin (MI), som är mentolderivat som erhålls genom att ersätta dess hydroxylgrupp med valin respektive isoleucin.

Deras resultat publicerades i tidskriften Immunology.

Professor Arimura delar med sig av motivationen bakom detta arbete: "De funktionella komponenterna i växter som bidrar till människors hälsa har alltid intresserat mig. Upptäckten av nya molekyler från naturliga material inspirerade vårt forskarteam att utveckla dessa aminosyraderivat av mentol."

Forskarna började med att syntetisera mentylestrar av sex aminosyror som kännetecknas av mindre reaktiva sidokedjor. De utvärderade sedan egenskaperna hos dessa estrar med användning av in vitro-studier på cellinjer. Slutligen genomförde de experiment på möss för att studera effekterna av dessa föreningar vid inducerade sjukdomstillstånd. De exceptionella antiinflammatoriska profilerna för MV och MI bestämdes genom att bedöma tumörnekrosfaktor-α (Tnf) transkriptionsnivåer i stimulerade makrofagceller.

Overraskande nog överträffade både MV och MI mentol i det antiinflammatoriska testet. RNA-sekvensanalys visade att 18 gener involverade i inflammatoriska och immunsvar effektivt undertrycktes.

Forskarna gick längre och studerade verkningsmekanismen för mentyletrar. De fann att lever X-receptorn (LXR), en intracellulär nukleär receptor, spelar en viktig roll i de antiinflammatoriska effekterna, och detta är oberoende av den köldkänsliga transienta receptorn TRPM8, som i första hand detekterar mentol.

Genom att gräva djupare in i LXR-beroende aktivering av MV och MI fann de att genen Scd1, central för lipidmetabolism, aktiverades av LXR. Dessutom, hos möss med inducerad tarmkolit, bekräftades de antiinflammatoriska effekterna ytterligare genom att undertrycka transkriptionsnivåerna av Tnf- och Il6-gener med MV eller MI på ett LXR-beroende sätt.

Guidad av upptäckten av den intracellulära mekaniken hos LXR-SCD1, antog professor Arimura och hans team att mentylestrar har egenskaper mot fetma. De fann att dessa estrar hämmade adipogenes, ackumuleringen av fett, särskilt under det mitotiska kloniska expansionsstadiet i 3T3-L1 adipocytceller. I djurstudier mildrades dietinducerad fetma hos möss och adipogenes undertrycktes.

Mentylestrar har unika fördelar jämfört med andra antiinflammatoriska eller anti-fetma föreningar som för närvarande undersöks eller används. Deras specifika verkningsmekanismer, som bidrar till deras dubbla antiinflammatoriska och anti-fetma effekter, skiljer dem från andra föreningar och kan göra dem särskilt effektiva vid behandling av både inflammatoriska tillstånd och metabola störningar. De kan vara fördelaktiga för vissa populationer, till exempel de med kroniska inflammatoriska sjukdomar, metabolt syndrom eller fetmarelaterade komplikationer.

"Även om denna studie fokuserade på deras funktioner och verkningsmekanismer i sjukdomsmodeller förknippade med inflammation och fetma, förväntar vi oss att dessa föreningar också kommer att vara effektiva mot ett brett spektrum av sjukdomar associerade med det metabola syndromet, såsom diabetes och högt blodtryck.." samt allergiska symtom”, sa professor Arimura optimistiskt.

Sammanfattningsvis belyser denna studie vikten och värdet av multifunktionella molekyler som härrör från naturliga ämnen. Framtida forskning om dessa nya och överlägsna mentylestrar kan leda till utvecklingen av terapeutiska föreningar för att bekämpa de växande hälsoproblemen i samband med fetma och inflammatoriska tillstånd.