Proteiner i blodet kan varna för cancer mer än sju år före diagnos

I en nyligen publicerad studie publicerad i Nature Communications undersökte brittiska forskare sambanden mellan 1 463 plasmaproteiner och 19 typer av cancer, med hjälp av observations- och genetiska tillvägagångssätt hos deltagare från Storbritanniens biobank. De hittade 618 protein-cancerföreningar och 317 cancerbiomarkörer, inklusive 107 fall som upptäcktes sju år innan cancerdiagnos.

Proteiner spelar nyckelroller i de flesta biologiska processer, inklusive cancerutveckling, och flera är kända riskfaktorer eller biomarkörer för cancer. Medan tidigare studier har identifierat enskilda proteiner associerade med cancer, tillåter nya multiplex proteomiktekniker samtidig bedömning av proteiner i stor skala, särskilt de som förblir ostuderade i samband med cancerrisk.

Prospektiva studier står inför utmaningar på grund av förvirring och partiskhet, men genetiska variationer som påverkar proteinnivåerna ger ytterligare bevis. Genetiska prediktorer, särskilt cis-pQTL (protein quantitative trait loci), ger tillförlitliga bevis för samband mellan proteiner och cancer. Integrering av observations- och genetiska tillvägagångssätt ökar sannolikheten för att identifiera proteiner som kan vara orsaksrelaterade till cancerutveckling och -progression.

Denna kombinationsmetod hjälper till att bättre förstå cancerbiologin, identifiera terapeutiska mål och upptäcka diagnostiska biomarkörer. Därför använde forskarna i denna studie en integrerad multiomics-strategi som kombinerar potentiella kohort- och exomanalyser för att identifiera proteiner som potentiellt är involverade i cancer etiologi.

Studien använde data från UK Biobank, en prospektiv kohort på 44 645 vuxna (efter uteslutning), i åldern 39 till 73 år, med en medianuppföljning på 12 år. Deltagarna genomförde en bedömning som inkluderade ett frågeformulär, antropometriska mätningar och blodprovssamling. Plasmaprover analyserades med användning av Olink Proximity Extension Assay för att kvantifiera 1463 proteiner. Data om cancerregistrering och död erhölls genom koppling till nationella register. Exomsekvenseringsdata användes för att studera genetiska associationer med proteinnivåer.

Resultat och diskussion Observationsanalyser visade 4921 cancerfall med en medianålder på 66,9 år. Människor som utvecklade cancer visade sig ha högre åldersfrekvens, högre nivåer av missbruk och en familjehistoria av cancer jämfört med det övergripande analysprovet. Kvinnor med cancer fick färre barn, tidigare menstruation, högre grad av postmenopausal status, användning av hormonersättningsterapi och ingen användning av p-piller.

Totalt 371 proteiner visade signifikanta samband med risken för minst en typ av cancer, vilket resulterade i 618 protein-cancerassociationer. Av dessa associationer var 304 associerade med proteiner berikade i mRNA-uttryck i kandidatcancervävnader eller ursprungsceller. De flesta associationer hittades för proteiner associerade med hematologiska cancerformer med högt mRNA-uttryck i B-celler eller T-celler, men associationer identifierades också med proteiner med högt mRNA-uttryck i olika andra vävnader, såsom lever, njure, hjärna, mage, lungor, kolon, matstrupe och endometrium.

Hematologiska maligniteter, inklusive non-Hodgkins lymfom (NHL), diffust stort B-cells non-Hodgkins lymfom (DLB-cell non-Hodgkins lymfom), leukemi och multipelt myelom, stod för mer än hälften av de identifierade associationerna.

Betydande samband inkluderade TNFRSF13B och SLAMF7 med risk för multipelt myelom, PDCD1 och TNFRSF9 med risk för NHL, och FCER2 och FCRL2 med risk för leukemi. Dessutom har samband hittats med levercancer (t.ex. IGFBP7 och IGFBP3), njurcancer (t.ex. HAVCR1 och ESM1), lungcancer (t.ex. WFDC2 och CEACAM5), matstrupscancer (t.ex. REG4 och ST6GAL1), kolorektal cancer ( t.ex. AREG och GDF15), magcancer (t.ex. ANXA10 och TFF1), bröstcancer (t.ex. STC2 och CRLF1), prostatacancer (t.ex. GP2, TSPAN1 och FLT3LG), endometriecancer (t.ex. CHRDL2, KLK4 och WFIKKN1) och äggstockscancer ( t.ex. DKK4 och WFDC2).

Färre samband hittades för cancer i bukspottkörteln, sköldkörteln, melanom eller läpp- och muncancer. Väganalyser antydde att det adaptiva immunsvaret kan spela en roll vid hematologiska cancerformer. Minimal heterogenitet hittades efter stratifiering av associationer efter kön.

Totalt 107 protein-cancerföreningar förblev signifikanta sju år efter blodprovstagning, och genetiska analyser stödde 29 av dem. Dessutom stöddes fyra associationer av både långtidsdata (>7 år) och analyser som involverade genetiska poäng för cis-pQTL och exomeprotein (exGS): NHL var associerat med CD74 och TNFRSF1B, leukemi med ADAM8 och lungcancer med SFTPA2. Resultaten identifierade 38 proteiner associerade med cancerrisk som också är mål för för närvarande godkända läkemedel, vilket indikerar deras potentiella terapeutiska användning för att minska cancerrisken.

Även om detta är den största kohortstudien som undersöker cirkulerande proteiner och cancer, var analysen begränsad till baslinjeproteinnivåer, vilket kan ha lett till underskattning av risker på grund av regressionsbias till medelvärdet. Effekten var också begränsad för sällsynta cancerformer och underrepresenterade populationer, vilket krävde ytterligare studier i olika kohorter.

Sammanfattningsvis fann studien flera kopplingar mellan blodproteiner och cancerrisk, av vilka många upptäcktes sju år innan cancerdiagnostiken. Genetiska analyser har bekräftat deras potentiella roll i cancerutveckling. Dessutom kan resultaten hjälpa till att identifiera proteiner som kan bidra till tidig upptäckt av cancerstadier hos personer i riskzonen, och erbjuda lovande biomarkörer för tidig diagnos och förbättrade patientresultat.