Forskare har upptäckt ett nytt sätt för cancerceller att dö under kemoterapi

Kemoterapi förstör cancerceller. Men hur dessa celler dör verkar skilja sig från tidigare uppfattningar. Forskare från Dutch Cancer Institute, ledd av Thein Brummelkamp, har upptäckt ett helt nytt sätt att döda cancerceller: på grund av Schlafen11-genen.

"Detta är en mycket oväntad upptäckt. Cancerpatienter har behandlats med kemoterapi i nästan ett sekel, men denna väg till celldöd har aldrig observerats tidigare. Var och när detta inträffar hos patienter, måste undersökas ytterligare. Denna upptäckt kan i slutändan få konsekvenser för behandlingen av cancerpatienter." De publicerade sina resultat i Science.

Många cancerbehandlingar skadar cellers DNA. Efter för mycket oåterkallelig skada kan celler initiera sin egen död. Skolbiologin lär oss att p53-proteinet tar kontroll över denna process. P53 förmedlar reparation av skadat DNA, men initierar cellsjälvmord när skadan blir för allvarlig. Detta förhindrar okontrollerad celldelning och cancerbildning.

Överraskning: obesvarad fråga

Detta låter som ett pålitligt system, men verkligheten är mer komplex. "I mer än hälften av tumörerna fungerar inte längre p53", säger Brummelkamp. "Huvudaktören p53 spelar ingen roll där. Så varför dör fortfarande cancerceller utan p53 när man skadar deras DNA med kemoterapi eller strålning? Till min förvåning visade det sig att detta var en obesvarad fråga."

Hans forskargrupp upptäckte sedan, tillsammans med kollegan Revuen Agamis grupp, ett tidigare okänt sätt på vilket celler dör efter DNA-skador. I laboratoriet injicerade de kemoterapi i celler där de noggrant modifierade DNA:t. Brummelkamp säger: "Vi letade efter en genetisk förändring som skulle göra det möjligt för celler att överleva kemoterapi. Vår grupp har mycket erfarenhet av att selektivt stänga av gener, vilket vi fullt ut skulle kunna tillämpa här."

En ny storspelare i celldöd Genom att slå ut generna upptäckte forskargruppen en ny väg till celldöd ledd av genen Schlafen11 (SLFN11). Chefsutredaren Nicholas Boon sa: "När DNA är skadat stänger SLFN11 av cellernas proteinfabriker: ribosomerna. Detta orsakar enorm stress i dessa celler, vilket leder till deras död. Den nya vägen vi upptäckte kringgår p53 helt."

SLFN11-genen är inte ny inom cancerforskningen. Det är ofta inaktivt i tumörer från patienter som inte svarar på kemoterapi, säger Brummelkamp. "Vi kan förklara detta samband nu. När celler saknar SLFN11 dör de inte på detta sätt som svar på DNA-skador. Cellerna kommer att överleva och cancern kommer att fortsätta."

Påverkan på cancerbehandling

"Denna upptäckt öppnar upp för många nya forskningsfrågor, vilket vanligtvis är fallet inom grundforskning", säger Brummelkamp.

"Vi demonstrerade vår upptäckt i cancerceller som odlats i laboratoriet, men många viktiga frågor kvarstår: Var och när uppstår denna väg hos patienter? Hur påverkar detta immunterapi eller kemoterapi? Påverkar det biverkningarna av cancerbehandling? Om denna form av celldöd också kommer att ha betydelse för patienter, kommer denna upptäckt att få konsekvenser för cancerbehandling. Detta är viktiga frågor för vidare studier."

Stänga av gener, en i taget Människor har tusentals gener, av vilka många har funktioner som vi inte förstår. För att bestämma rollerna för våra gener utvecklade forskaren Brummelkamp en metod som använder haploida celler. Dessa celler innehåller bara en kopia av varje gen, till skillnad från normala celler i våra kroppar som innehåller två kopior. Att hantera två kopior kan vara svårt i genetiska experiment eftersom förändringar (mutationer) ofta sker i endast en av dem. Detta gör det svårt att observera effekterna av dessa mutationer.

Tillsammans med andra forskare har Brummelkamp ägnat många år åt att avslöja de processer som är avgörande för sjukdomar med denna mångsidiga metod. Till exempel upptäckte hans grupp nyligen att celler kan producera lipider på ett annat sätt än tidigare känt.

De har avslöjat hur vissa virus, inklusive det dödliga ebolaviruset, lyckas ta sig in i mänskliga celler. De grävde i cancercellers motståndskraft mot vissa terapier och identifierade proteiner som fungerar som bromsar på immunsystemet, vilket har konsekvenser för cancerimmunterapi.

Under de senaste åren har hans team upptäckt två enzymer som förblev okända i fyra decennier och som har visat sig vara avgörande för muskelfunktion och hjärnans utveckling.