Forskare har upptäckt varför upprepade fall av denguefeber är allvarligare än den initiala infektionen

Det finns en betydande ökning av dengue-fall runt om i världen, med flera utbrott, vilket väcker nya frågor om vem som löper ökad risk för allvarliga former av denna myggburna sjukdom.

Infektionsfrekvensen har ökat med en storleksordning i det så kallade denguebältet, som inkluderar Central- och Sydamerika, Afrika söder om Sahara, Sydostasien och stora områden i södra Stilla havet där tätbefolkade öar finns. Enligt Världshälsoorganisationen är dengue den vanligaste och snabbast växande vektorburna sjukdomen.

Enbart Amerika registrerade mer än 5,2 miljoner fall och mer än 1 000 dödsfall under de första tre månaderna 2024, rapporterade Pan American Health Organization i april, vilket markerar en betydande ökning från samma period 2023.

En liknande situation observeras i andra områden som drabbats av denguefeber, där misslyckanden i vektorkontroll, tillsammans med globala klimatförändringar, har lett till en explosiv ökning av antalet blodtörstiga myggor, vars svärmar är flytta in i regioner som tidigare ansågs vara fria från denguefeber. Endast mygghonor livnär sig på blod, eftersom de ständigt behöver näringsämnen från det för att mata sina ägg.

Mer än två decennier av dengue-övervakning i Thailand ger nu många svar i en tid då världen behöver vägledning som mest.

Studiens resultat visade hur olika undergrupper - vad virologer kallar undertyper - av denguevirus påverkar den framtida risken för allvarlig infektion. Det har varit känt i många år att de som blir smittade vid efterföljande utbrott efter en typiskt lindrig initial infektion löper betydande risk att drabbas av allvarlig sjukdom vid efterföljande infektioner. En ny studie har äntligen analyserat mer än 15 000 fall för att ta reda på varför det är så.

I en artikel publicerad i Science Translational Medicine förklarade ett internationellt team av forskare hur fyra undertyper av dengueviruset - DENV-1, 2, 3 och 4 - påverkar risken för upprepade allvarliga infektioner. Dessa resultat ger en ny grund för sjukdomsövervakning och lägger grunden för vaccinationsstrategier när nya denguevacciner blir tillgängliga.

Teamet betonade också att dengue, en smygande tropisk sjukdom, kan förstås i samband med andra vanliga virussjukdomar som cirkulerar runt om i världen.

"Förmågan hos virus som SARS-CoV-2 och influensa att ständigt förändra sin genetiska struktur som svar på selektivt tryck från befolkningens immunitet komplicerar kontrollansträngningarna", säger Dr. Lin Wang, huvudförfattare till dengue-studien.

"När det gäller denguevirus, ett arbovirus som infekterar mer än 100 miljoner människor varje år, är situationen ännu mer komplex", fortsatte Wang. "Människor med höga titrar av antikroppar mot dengueviruset är skyddade från infektion och utveckling av allvarlig sjukdom.

"Men människor med subneutraliserande antikroppstitrar visade den största risken för allvarlig sjukdom genom flera hypotesmekanismer, inklusive antikroppsberoende förbättring", säger Wang, en forskare vid avdelningen för genetik vid University of Cambridge i England. p>

Dengueinfektion kan vara lömsk. Vissa patienter som har haft en infektion men återinfekteras vid ett efterföljande utbrott kan uppleva allvarligare symtom andra gången de blir infekterade. Men de flesta studier av återkommande dengueinfektioner har behandlat varje serotyp som omöjlig att skilja från de andra, sade Wang och kollegor, och noterade att för att bättre förstå de potentiella riskerna är det nödvändigt att utvärdera de genetiska skillnaderna för varje serotyp.

För att skapa en tydligare bild studerade forskarna varje serotyp hos mer än 15 000 patienter för att förstå varför tidiga dengueinfektioner traditionellt är mildare än efterföljande. Wang arbetade i samarbete med två centra i Bangkok, Thailand, flera forskningsinstitut i USA och ett i Frankrike.

För att avgöra hur varje virusserotyp påverkar risken för allvarlig sjukdom, analyserade Wang och hans kollegor genetiska data från viruset. Teamet tittade också på sjukhusvistelser av denguepatienter för att avgöra vilken undertyp av viruset som orsakade deras infektion. Forskarna samlade in data från 21 års dengue-övervakning från 1994 till 2014 på ett barnsjukhus i Bangkok, som täckte 15 281 fall. Detta gjorde det möjligt för dem att identifiera upprepade fall och varje viral serotyp över alla infektioner.

Baserat på sjukhusjournaler över pediatriska patienter fann forskarna ett samband mellan sjukhusvistelser och den ordning i vilken patienter blev infekterade med olika serotyper av dengueviruset. De kunde också avgöra vilka kombinationer av virala subtyper som indikerade milda eller svåra former av dengue. Till exempel hade personer som var infekterade med serotyper som var väldigt lika varandra, såsom DENV-3 och DENV-4, eller med mycket olika serotyper, som i fallet med DENV-1 och DENV-4, en lägre risk av allvarlig sjukdom om återinfekterad.

Men patienter infekterade med serotyper som endast var måttligt olika hade en högre risk för allvarliga symtom vid efterföljande infektioner. Den högsta riskgruppen i denna kategori inkluderade patienter som först fick DENV-2 och sedan en efterföljande DENV-1-infektion.

En ny studie ger klarhet i en sjukdomsrisk som kan verka kontraintuitiv för allmänheten. Till exempel utvecklar de flesta som först smittas av dengueviruset mycket milda symtom eller inga symtom alls. Men för dem som blir sjuka är de huvudsakliga symtomen hög feber, huvudvärk, värk i kroppen, illamående och utslag, som blir värre med allvarliga former av infektionen.

I mer än ett sekel har en allvarlig attack av dengue varit känd som "brytande ben"-feber på grund av smärtans intensitet och åtföljande muskelspasmer.

Viruset överförs i tropikerna och subtroperna av myggor Aedes aegypti och Aedes albopictus, som är endemiska i denguebältet. Men medan bältet, som sträcker sig mellan breddgraderna 35 grader norr och 35 grader söder, traditionellt har varit hem för denguebärande myggor, säger forskare att deras räckvidd expanderar norrut med klimatförändringarna.

Wang säger samtidigt att den gemensamma studien lägger grunden för en bättre förståelse av immunsystemets funktion vid efterföljande allvarliga dengueinfektioner.

"Dessa resultat tyder på att immunavtryck hjälper till att bestämma risken för denguesjukdom och ger ett sätt att övervaka den förändrade riskprofilen för populationer och att kvantifiera riskprofilerna för vaccinkandidater," avslutade Wang. "Detta kommer att bli allt viktigare när denguevaccin börjar användas."

Resultaten av arbetet beskrivs i detalj i en artikel publicerad i tidningen Science Translational Medicine.