Studien visar behovet av celltypsspecifika terapier för HIV

Forskare från University of Illinois har visat vikten av att rikta in sig på specifika celltyper i behandlingen av HIV. Deras studie, publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences, är en av de första som undersöker de differentiella eller celltypsspecifika effekterna av att modulera HIV-latens på myeloida celler. Celler, en typ av immunceller som produceras i benmärgen.

Ett av de största hindren för att eliminera HIV-infektion är att hantera latens, eller den period under vilken en infekterad cell ligger vilande och inte kan producera virus. Latenta HIV-celler samlas i kroppen på platser som kallas reservoarer. Latenta reservoarer är problematiska eftersom de kan börja producera virus när som helst.

Fullständig utrotning av sjukdomen kommer att kräva avlägsnande av alla latenta celler från kroppen eller permanent motstånd mot aktiveringsstimuli. Reaktivering kan dock orsakas av en mängd olika faktorer, inklusive signaler som styr myeloidcelldifferentiering.

Reglering av HIV-latens i monocythärledda makrofager (MDM) kan utgöra en risk för virusspridning. Differentiering av monocyter till makrofager kan orsaka HIV-reaktivering, vilket potentiellt främjar virusspridning i vävnader (överst till vänster). Den kliniska kandidaten, Auranofin, minskar virus-DNA i blodet och främjar HIV-latens i T-celler och monocyter, men orsakar HIV-reaktivering i MDM (nederst till vänster). I MDM antar vi att hämning av TrxR av Auranofin leder till ackumulering av reaktiva syrearter (ROS), vilket orsakar NF-KB-aktivering och aktivering av HIV LTR-promotorn (höger). Hämning av TrxR minskar potentiellt substratreduktion genom att tillåta Tat-proteinet att förbli övervägande oxiderat, där det kan binda till TAR och initiera HIV-transkription. Källa: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Under många år har forskning om ett botemedel mot hiv centrerats kring två metoder som kallas "chock och döda" och "blockera och låsa." Den förra fungerar tillsammans med antiretroviral terapi för att aktivera latent infekterade celler och döda dem genom apoptos eller programmerad celldöd, medan den senare gör att infekterade celler går in i ett djupt latent tillstånd från vilket de inte kan återaktiveras på egen hand.

Forskning kring dessa tekniker har traditionellt fokuserat på en typ av vita blodkroppar som kallas T-celler, som är det främsta målet för HIV-infektion. Men latenta reservoarer består inte enbart av T-celler; i själva verket innehåller de dussintals olika celltyper, var och en med sina egna unika mönster av HIV-genuttryck.

"Det finns en enorm mångfald av celler, även inom en enda släktlinje", säger Collin Kieffer, biträdande professor i mikrobiologi och författare till tidningen. "Variabiliteten i svar i dessa reservoarer ökar med varje ny celltyp."

Alexandra Blanco, en doktorand i Kieffers labb, ville studera celltyper som hade saknats i traditionell HIV-forskning. Med fokus på myeloidceller skapade hon ett klonbibliotek innehållande 70 populationer av latent infekterade monocyter. Blanco analyserade sedan de klonala populationerna och deras svar på aktivering. Svaren varierade avsevärt, vilket belyser den stora mångfalden inom en enskild celltyp.

Denna observation väcker en ny fråga: Uppvisar olika celltyper verkligen olika svar på hiv-latensbehandlingar? Faktum är att resultaten av deras studie visade att vissa anti-HIV-latensterapier kan främja latens i T-celler och monocyter, medan de i makrofager kan vända latens.

"Alla celler i kroppen är inte likadana," sa Kieffer. "Så det är vettigt att inte alla infekterade celler kommer att svara på viruset på samma sätt."

Deras artikel belyser behovet av framtida HIV-behandlingar för att överväga alla celltyper och hur varje cell kan svara på potentiella terapier.

Deras resultat är baserade på forskning av Roy Dar, en före detta professor i bioteknik i Illinois vars laboratorium studerade heterogenitet i HIV-genuttryck.

"Han startade den och vi tog över den och förde den till där den är nu," sa Kieffer. "Så samarbetet satte verkligen igång de här resultaten. Det har förvandlats till en ny riktning för vårt labb, och vi är verkligen exalterade över det."

Ett ytterligare och oväntat fynd från Blancos analys avslöjade förändringar i cellstorlek och form som svar på infektion, vilket tyder på att HIV kan förändra cellmorfologin. Blancos nästa mål är att fastställa de biologiska mekanismerna bakom dessa fenotypiska förändringar.

Kieffer och hans labbmedlemmar ser också fram emot att replikera sina resultat, som till stor del gjordes på en cellinje, i primära celler. Att replikera resultaten i en mer människoliknande modell skulle förbättra den kliniska relevansen av studien, förklarade Kieffer.

"Vi skulle vilja göra större skärmar i T-celler, monocyter och makrofager för att identifiera potentiella läkemedel som kan fungera i alla dessa celltyper," sa Blanco. "Vi skulle kunna hitta ännu fler molekyler som inte beter sig på ett celltypsspecifikt sätt."