Tarmbakterier förstärker effekterna av immunterapi mot cancer

Ungefär var femte cancerpatient drar nytta av immunterapi, en behandling som använder immunförsvaret för att bekämpa cancer. Metoden har visat betydande framgångar vid behandling av lungcancer och melanom. I hopp om dess potential utforskar forskare strategier för att förbättra immunterapi för cancerformer som inte svarar bra på den, med målet att hjälpa fler patienter.

Nu har forskare vid Washington University School of Medicine i St. Louis upptäckt att en stam av tarmbakterier, Ruminococcus gnavus, kan förstärka effekterna av cancerimmunterapi hos möss. Studien, som publicerades i tidskriften Science Immunology, erbjuder en ny strategi för att använda tarmmikrober för att frigöra den outnyttjade potentialen hos immunterapi för att bekämpa cancer.

"Mikrobiomet spelar en viktig roll i att mobilisera kroppens immunförsvar för att attackera cancerceller", förklarade Marco Colonna, MD, professor i patologi vid Robert Rock Bellivu, som är seniorförfattare till studien.

"Våra resultat belyser en enda typ av tarmbakterier som hjälper ett immunterapiläkemedel att döda tumörer hos möss. Att identifiera dessa mikrobiella partners är ett viktigt steg i att utveckla probiotika som kan förbättra effektiviteten hos immunterapiläkemedel och gynna fler cancerpatienter."

Cancerimmunterapi använder kroppens immunceller för att rikta in sig på och förstöra tumörer. En sådan behandling använder immunkontrollpunktshämmare för att ta bort de naturliga bromsarna som håller immuna T-celler tysta och förhindrar skador på kroppen. Vissa tumörer motverkar dock detta genom att undertrycka de angripande immuncellerna, vilket gör dessa hämmare mindre effektiva.

Colonna och den första medförfattaren Martina Molgor, PhD, har tidigare etablerat ett samarbete med kollegan Robert D. Schreiber, PhD, där de helt utrotade sarkom hos möss med hjälp av en tvådelad hämningsmetod.

Forskarna hämmade TREM2, ett protein som produceras av tumörmakrofager, för att förhindra T-celler från att attackera den växande tumören. De visade sedan att immunterapiläkemedlet var mer effektivt när TREM2 blockerades. Resultatet indikerade att TREM2 minskade immunterapins effektivitet.

I experimentet som låg till grund för den nya studien gjorde forskarna en överraskande observation. Möss utan TREM2 visade ett liknande positivt svar på checkpoint-hämmaren när de hölls tillsammans med möss som hade proteinet. Detta resultat uppstod när forskarna avvek från sitt vanliga protokoll att separera mössen innan de behandlades med hämmaren.

Att möss lever tillsammans resulterar i ett utbyte av mikrober. Forskarna spekulerade i att effekterna kan bero på ett utbyte av tarmbakterier.

Forskarna arbetade med Jeffrey I. Gordon, MD, PhD, och den första medförfattaren Blanda Di Lucia, PhD, för att studera mikroberna i tarmarna hos möss som framgångsrikt behandlats med immunterapi. De fann en ökning av Ruminococcus gnavus jämfört med frånvaron av sådana mikrober hos möss som inte svarade på behandlingen.

R. gnavus har hittats i tarmfloran hos cancerpatienter som svarar bra på immunterapi, förklarade Colonna. I kliniska prövningar hjälpte fekaltransplantationer från sådana patienter vissa icke-svarande patienter att dra nytta av immunterapi.

Forskarna, inklusive den första medförfattaren och doktoranden Daria Khantakova, injicerade R. gnavus i möss och behandlade sedan tumörerna med en checkpoint-hämmare. Tumörerna krympte även när TREM2 var tillgängligt som ett vapen för att minska effekterna av immunterapin.

Gordon, chef för Edison Family Center for Genome Sciences and Systems Biology, noterade att växande bevis tyder på att mikrobiomet förbättrar immunterapi. Att identifiera relevanta arter, såsom R. gnavus, skulle kunna leda till utvecklingen av nästa generations probiotika som skulle kunna fungera synergistiskt med immunterapi för att förbättra cancerbehandling.

Forskarna strävar nu efter att förstå hur R. gnavus främjar tumöravstötning, vilket skulle kunna avslöja nya sätt att hjälpa cancerpatienter. Om mikroben till exempel producerar en immunaktiverande metabolit under matsmältningsprocessen, skulle detta kunna öppna upp möjligheten att använda metaboliterna som immunterapiboosters.

Mikrober kan också komma in från tarmen och utlösa ett immunsvar i tumörer eller aktivera intestinala T-celler, som sedan migrerar till tumören och inleder en attack, sa Colonna. Forskare utforskar alla tre möjligheterna.