Tarmbakterier ökar immunterapieffekterna mot cancer

Ungefär en av fem cancerpatienter drar nytta av immunterapi, en behandling som använder immunsystemet för att bekämpa cancer. Detta tillvägagångssätt har visat betydande framgång vid behandling av lungcancer och melanom. I hopp om dess potential undersöker forskare strategier för att förbättra immunterapi för cancerformer som svarar dåligt på den, med målet att hjälpa fler patienter.

Nu har forskare vid Washington University School of Medicine i St. Louis funnit att en stam av tarmbakterier – Ruminococcus gnavus – kan förstärka effekterna av cancerimmunterapi hos möss. Studien, publicerad i Science Immunology, föreslår en ny strategi för att utnyttja tarmmikrober för att låsa upp den outnyttjade potentialen hos immunterapi i kampen mot cancer.

"Mikrobiomet spelar en viktig roll för att mobilisera kroppens immunsystem för att attackera cancerceller", förklarade senior studieförfattare Marco Colonna, MD, PhD, Robert Roque Bellivou professor i patologi.

"Våra fynd belyser en typ av bakterier i tarmen som hjälper ett immunterapiläkemedel att döda tumörer hos möss. Att identifiera sådana mikrobiella partners är ett viktigt steg i utvecklingen av probiotika som kommer att bidra till att förbättra effektiviteten av immunterapier och gynna fler cancerpatienter."

Cancerimmunterapi använder kroppens immunceller för att rikta in sig på och förstöra tumörer. En sådan behandling använder immunkontrollpunktshämmare för att ta bort de naturliga bromsarna som håller immun-T-celler tysta och därigenom förhindrar skador på kroppen. Vissa tumörer motverkar dock detta genom att undertrycka attackerande immunceller, vilket minskar effektiviteten hos sådana inhibitorer.

Colonna och förste medförfattare Martina Molgora, Ph.D., etablerade tidigare ett samarbete med kollegan Robert D. Schreiber, Ph.D., där de helt utrotade sarkom hos möss med hjälp av en tvåbensinhiberingsmetod.

Forskarna hämmade TREM2, ett protein som produceras av tumörmakrofager, för att förhindra T-celler från att attackera den växande tumören. De visade sedan att immunterapiläkemedlet var effektivare när det blockerade TREM2. Resultatet visade att TREM2 minskar effektiviteten av immunterapi.

I ett experiment som blev grunden för en ny studie gjorde forskare en oväntad observation. Möss utan TREM2 visade ett liknande positivt svar på checkpoint-hämmaren när de levde med möss som hade proteinet. Detta resultat inträffade när forskarna avvek från sitt vanliga protokoll att separera möss före behandling med inhibitorn.

Möss som lever tillsammans leder till utbyte av mikrober. Forskarna föreslog att effekterna kan orsakas av metabolismen av tarmbakterier.

Forskarna arbetade med Jeffrey E. Gordon, M.D., och den första medförfattaren Blanda Di Lucia, Ph.D., för att studera mikroberna i tarmarna hos möss som framgångsrikt behandlats med immunterapi. De fann en ökning av antalet Ruminococcus gnavus jämfört med frånvaron av sådana mikrober hos möss som inte svarade på behandlingen.

R. Gnavus hittades i tarmmikrobiomet hos cancerpatienter som svarade bra på immunterapi, förklarade Colonna. I kliniska prövningar har fekala transplantationer från sådana patienter hjälpt vissa patienter som inte svarar att dra nytta av immunterapi.

Forskarna, inklusive förste medförfattare och doktorand Daria Khantakova, injicerade R. Gnavus i möss och behandlade sedan tumörerna med en checkpoint-hämmare. Tumörer krympte även när TREM2 fanns tillgängligt som ett vapen för att minska effekten av immunterapi.

Gordon, chef för Edison Family Center for Genomic Sciences and Systems Biology, noterade att växande bevis tyder på att mikrobiomet förbättrar immunterapi. Identifiering av relevanta arter, såsom R. Gnavus, kan leda till utvecklingen av en ny generation probiotika som skulle kunna fungera i synergi med immunterapi för att förbättra cancerbehandlingen.

Forskare strävar nu efter att förstå hur R. Gnavus främjar tumöravstötning, vilket kan avslöja nya sätt att hjälpa cancerpatienter. Till exempel, om en mikrob producerar en immunaktiverande metabolit under matsmältningen, öppnar detta möjligheten att använda metaboliterna som immunterapiförstärkare.

Mikrober kan också komma in från tarmen och utlösa ett immunsvar i tumören eller aktivera T-celler i tarmen, som sedan migrerar till tumören och startar en attack, förklarade Colonna. Forskare undersöker alla tre möjligheterna.