Att förvandla en tumörs "sköld" till ett vapen mot sig själv

Enligt Peter Insio Wang är tumörceller "slug". De har olyckliga sätt att undvika mänskliga immunsvar som bekämpar dessa cancerinkräktare. Tumörceller uttrycker programmerade dödsligand 1 (PD-L1) molekyler, som fungerar som en skyddande sköld som undertrycker våra immunceller, vilket skapar ett hinder för riktade cancer immunterapier.. P >

Wang, Alfred E. Mann-professorn i biomedicinsk teknik och Dwight K. Och Hildagard E. Baum-stolen i biomedicinsk teknik, leder ett laboratorium dedikerat till banbrytande forskning om konstruerade immunterapier som utnyttjar det mänskliga immunsystemet för att bygga en framtida arsenal i kampen mot cancer.

Wangs labbforskare har utvecklat ett nytt tillvägagångssätt som vänder en tumörcells lömska försvarsmekanismer mot sig själv och förvandlar dessa "sköld"-molekyler till mål för Wangs labbs chimära antigenreceptor (CAR) T-celler, som är programmerade att attackera cancern. p>

Arbetet, utfört av Wangs labbpostdoktor Lingshan Zhu, tillsammans med Wang, postdoktor Longwei Liu och deras medförfattare, publicerades i tidskriften ACS Nano.

CAR T-cellsterapi är en revolutionerande cancerbehandling där T-celler, en typ av vita blodkroppar, avlägsnas från patienten och förses med en unik chimär antigenreceptor (CAR). CAR binder till antigener associerade med cancerceller, vilket styr T-celler att förstöra cancerceller.

Wangs labbs senaste arbete är en designad monokropp för CAR T-celler, som teamet kallar PDbody, som binder till PD-L1-proteinet på en cancercell, vilket gör att CAR kan känna igen tumörcellen och blockera dess försvar. p>

"Föreställ dig att CAR är en riktig bil. Du har en motor och bensin. Men du har också en broms. I huvudsak trycker motorn och bensinen på CAR T för att gå framåt och förstöra tumören. Men PD-L1 fungerar som en broms, som stoppar honom," sa Wang.

I detta arbete konstruerade Zhu, Liu, Wang och team T-celler för att blockera denna hämmande "bromsnings"-mekanism och förvandla PD-L1-molekylen till ett mål för dödande.

"Denna PDbody-CAR chimära molekyl kan få vår CAR T att attackera, känna igen och förstöra tumören. Samtidigt kommer den att blockera och förhindra tumörcellen från att stoppa CAR T-attacken. Således kommer vår CAR T att vara mer kraftfull", sa Wang.

CAR T-cellsterapi är mest effektiv för "flytande" cancerformer som leukemi. Målet för forskarna var att utveckla avancerade CAR T-celler som kan skilja på cancerceller och friska celler.

Wangs labb undersöker sätt att rikta tekniken mot tumörer så att CAR T-celler aktiveras på tumörplatsen utan att påverka frisk vävnad.

I detta arbete fokuserade teamet på en mycket invasiv form av bröstcancer som uttrycker proteinet PD-L1. Men PD-L1 uttrycks också av andra celltyper. Därför tittade forskarna på den unika tumörmikromiljön – cellerna och matriserna som omedelbart omger tumören – för att säkerställa att deras designade PDbody skulle binda mer specifikt till cancerceller.

"Vi vet att pH i tumörens mikromiljö är relativt lågt - det är lite surt," sa Zhu. "Så vi ville att vår PDbody skulle ha bättre bindningsförmåga i en sur mikromiljö, vilket kommer att hjälpa vår PDbody att skilja tumörceller från andra omgivande celler."

För att förbättra behandlingens precision använde teamet ett proprietärt genetiskt grindsystem kallat SynNotch, som säkerställer att CAR T-celler med en PD-kropp endast attackerar cancerceller som uttrycker ett annat protein som kallas CD19, vilket minskar risken för skador på friska celler.

"Förenklat uttryckt kommer T-celler endast att aktiveras på tumörstället tack vare detta SynNotch-portsystem," sa Zhu. "Inte bara är pH surare, utan ytan på tumörcellen kommer att avgöra om T-cellen är aktiverad, vilket ger oss två nivåer av kontroll."

Zhu noterade att laget använde en musmodell, och resultaten visade att SynNotch-portsystemet styr CAR T-celler med en PDbody att aktiveras endast på tumörstället, dödar tumörceller och förblir säkert för andra delar av djuret.

Evolutionsinspirerad process för att skapa PDbody

Teamet använde beräkningsmetoder och tog inspiration från evolutionsprocessen för att skapa sina anpassade PD-kroppar. Riktad evolution är en process som används inom biomedicinsk teknik för att efterlikna processen med naturligt urval i laboratoriemiljö.

Forskarna skapade en riktad utvecklingsplattform med ett gigantiskt bibliotek av iterationer av deras designade protein för att upptäcka vilken version som kan vara mest effektiv.

"Vi behövde skapa något som kunde känna igen PD-L1 på tumörytan," sa Wang.

"Med hjälp av riktad evolution valde vi ett stort antal olika monokroppsmutationer för att välja vilken som skulle binda till PD-L1. Den valda versionen har dessa egenskaper som inte bara kan känna igen tumör PD-L1, utan också blockerar den hämmande mekanismen, som den har, och rikta sedan CAR T-cellen till tumörens yta för att attackera och förstöra tumörcellerna."

"Föreställ dig om du ville hitta en mycket specifik fisk i havet - det skulle vara riktigt svårt," sa Liu. "Men nu med den riktade utvecklingsplattformen vi har utvecklat har vi ett sätt att rikta in dessa specifika proteiner med önskad funktion."

Forskargruppen undersöker nu hur man kan optimera proteinerna för att skapa ännu mer exakta och effektiva CAR T-celler innan de går in i kliniska tillämpningar. Detta inkluderar också att integrera proteinerna med Wangs labbs banbrytande fokuserade ultraljudsapplikationer för att fjärrstyra CAR T-celler så att de bara aktiveras på tumörställen.

"Vi har nu alla dessa genetiska verktyg för att manipulera, kontrollera och programmera dessa immunceller för att ha så mycket kraft och funktion som de kan," sa Wang. "Vi hoppas kunna skapa nya sätt att styra deras funktion för särskilt utmanande solida tumörbehandlingar."